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子宫内膜癌（Endometrial Cancer，EC）是一种常见的妇科癌症，近年来，在发达国家的发病率和死亡率每年都显著增加，也是我国死亡率仅次于卵巢癌和宫颈癌的妇科恶性肿瘤之一。

早期发现的子宫内膜癌，或可通过手术治愈。但对于患有转移性/复发性难治的子宫内膜癌患者而言，治疗方式主要以手术和药物为主，治疗选择十分有限，预后效果也较差。

尽管医学界已经对子宫内膜癌的组织学和分子亚型分析有了阶段性进展，但对其有效的靶向疗法仍然滞后，部分原因是缺乏反映分子亚型的稳健临床前模型。

近日，来自澳洲昆士兰科技大学的研究人员发现成纤维细胞生长因子受体FGFR2c（剪接亚型）或与子宫内膜癌患者预后不良直接相关。他们利用患者来源的异种移植物（PDX）衍生出子宫内膜癌类器官（PDXO）模型，进而发现一种有前景的子宫内膜癌的新疗法，有望为子宫内膜癌患者带来手术治疗新策略！

△ 该文章[1]显示出PDX衍生的子宫内膜癌类器官具有FGFR2c抑制作用，解决了临床前研究模型的突破，有望打开疾病治疗希望之门。

子宫内膜癌PDXO模型

开启疾病治疗新希望

传统上，子宫内膜癌根据发病机制和生物学行为特点可被分为激素依赖型（即I型，高至中分化，组织学上与预后良好相关的子宫内膜样）和非激素依赖型（即II 型，低分化、非雌激素依赖性且预后不良）。2013 年，癌症基因组图谱 （TCGA） 联盟确定了四种具有不同预后意义的分子亚型，不同的亚型预后效果会有一定差异。

来自昆士兰科技大学（QUT）生物医学科学学院的Asmerom Sengal博士等人组建研究小组，通过对16例具有或不具有FGFR2c亚型表达的子宫内膜癌患者来源的异种移植物（PDX）衍生类器官（PDXO）模型的建立，试图研究该癌种肿瘤结构和遗传学的复杂性。

△ 患者原发性子宫内膜癌、PDX 及其衍生类器官 (PDXO)的特征。

论文第一作者Asmerom博士表示，“以前，我们发现患有子宫内膜癌的妇女在肿瘤细胞表面有一种不正确的生长因子受体，称为成纤维细胞生长因子受体2c (FGFR2c)，存活率很低。现在发现，携带激活FGFR2c的子宫内膜癌类器官或可被FGFR抑制剂药物阻断，并且类器官的生长也会被破坏，并随之死亡。”

△ FGFR2是成纤维细胞生长因子（FGFR）家族的成员，主要有2b和2c两种亚型，分别在正常上皮细胞和间充质细胞中表达。FGFR2 可以通过突变、扩增或基因融合在不同的实体癌中失调。通过使用PLA原位检测磷酸化的FGFR2c，以证明PDXO衍生细胞系和PDXO中的FGF2FGFR2c自分泌环信号激活。

科学家们发现，通过阻断患者来源的异种移植物（PDX，指植入小鼠体内的子宫内膜癌）中激活的FGFR2c得到了进一步验证，使用相同的FGFR2c抑制剂可导致显著的肿瘤生长抑制，治疗后的小鼠存活率显著增加。

Asmerom博士称，一个有趣的发现是，携带激活FGFR2c的子宫内膜癌患者异种移植物用FGFR抑制剂治疗7天时间，结果显示——肿瘤血管形成和阻止免疫系统杀死癌细胞的免疫细胞（M2-巨噬细胞）水平发生显著减少。

△ RNA ISH显示FGFR2c的不同表达水平，显示PDX和PDXO中FGFR2c的表达概括了相应的患者肿瘤。显微照片图像显示了五名 EC 患者以及代表 FGFR2c 剪接亚型表达不同模式的相应 PDX 和 PDXO。

总的来说，PDX衍生的子宫内膜癌类器官模型可以更好地模拟患者肿瘤异质性和分子特征，有望成为用于临床前试验的稳健模型。通过对16例不同的PXDO模型与子宫内膜癌FGFR2c亚型的抑制敏感性测试，该研究结果有望启动支持将FGFR抑制剂与免疫疗法相结合的临床试验，这也为转移性/复发性子宫内膜癌患者的个性化治疗的进展提供了可行性。

再生医学之光

点亮肿瘤个性化治疗之路

肿瘤异质性特征使得单一的组织样本可能无法全面代表整个肿瘤的特征，这导致即便对于相同癌症，不同病人之间也会出现对药物敏感和预后等方面的迥然差异。

现有的研究模型存在一些限制，例如缺乏人类基质和免疫细胞，无法准确再现肿瘤微环境。而利用患者异种移植（PDX）模型衍生的类器官模型（PDXO）成功打破研究壁垒，让体外类器官模型成为临床前预测的有力工具，充分发挥其高度模拟肿瘤生长环境及异质性特征的潜能。

△ 什么是“患者异种移植来源类器官”？与父代PDX模型相比，PDXO模型保留了基因背景和基因表达，并且在体外模型和体内模型中的药物反应相似。

PDXO作为源自在小鼠体内扩增为PDX的患者肿瘤组织衍生的肿瘤类器官，比传统的2D细胞系更具有临床相关性，还可以节省研究时间和成本。由于大多数可用的 PDO/PDXO 模型也可用作 PDX，研究人员可以直接获得反应灵敏的体内匹配模型，这些模型可以互补使用，以实现从早期体外研究到后期基于动物的验证试验的有效过渡。

肿瘤类器官是当下医学前沿领域研究肿瘤疾病的新型工具，是患者体外试药的“绝佳场所”。除了保留肿瘤原有的生物学特征之外，还能够稳定的传代，在肿瘤药物的筛选和开发领域具有得天独厚的优势。

科学家们正在利用肿瘤类器官的优势，逐步建立肿瘤类器官模型和肿瘤类器官库，通过对药物抗肿瘤活性、药物毒性，确定药物作用靶点，及药敏筛查等，同时还可用于定制个性化治疗策略，应用于精准医疗。随着行业深入发展及肿瘤类器官样本库的成熟，类器官模型将为患者提供更加及时、高效的治疗“最优解”，推进肿瘤患者个性化治疗进入新时代。

参考文献：

[1] Sengal, A.T., Bonazzi, V., Smith, D. et al. Endometrial cancer PDX-derived organoids (PDXOs) and PDXs with FGFR2c isoform expression are sensitive to FGFR inhibition. npj Precis. Onc. 7, 127 (2023). doi：10.1038/s41698-023-00478-6