血液肿瘤是一类起源于造血系统的恶性肿瘤，具有恶性程度高、治疗复杂、预后较差等特点，其发病率和死亡率均居高位。常见的血液肿瘤主要包括白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等。

近年来，随着对各类血液肿瘤性疾病发病机制研究的不断深入，作用于相关通路和靶点的新药也层出不穷，迎来了蓬勃发展。在此基础上，血液肿瘤的治疗方式也发生了巨大转变，由传统的放化疗逐步转变为更符合精准医学时代的免疫治疗、靶向治疗和干细胞移植治疗。

淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合征是最常见的、也是研究最为广泛的恶性血液肿瘤性疾病。各类单克隆抗体、免疫调节剂和信号通路抑制剂等新兴药物已展现出令人欣慰的临床疗效，显著改善了患者的长期生存率和生存质量。本文就2024年1月-5月上市的该领域新药做依次梳理，以飨读者。

普纳替尼

2024年3月19日，FDA加速批准Ponatinib联合化疗用于治疗新确诊的Ph+ ALL成人患者。Ponatinib成为美国首个也是唯一一个与化疗联合一线治疗Ph+ ALL的靶向药物。

本次获批是基于一项随机、主动对照、开放标签、多中心的III期临床研究PhALLCON (NCT03589326)，旨在评估Ponatinib与伊马替尼联合低强度化疗作为新诊断Ph+ALL成年患者一线治疗的疗效与安全性。该研究共纳入245例新诊断的Ph+ ALL成人患者，按照2：1比例随机接受Ponatinib联合化疗或伊马替尼联合化疗治疗，化疗包括长春新碱和地塞米松诱导治疗3个周期，甲氨蝶呤和阿糖胞苷交替巩固治疗6个周期，长春新碱和泼尼松维持治疗11个周期。主要研究终点为MRD阴性的CR率。

结果显示，与伊马替尼相比，Ponatinib表现出优越性。接受Ponatinib治疗的患者在诱导结束时，MRD阴性CR率提高了两倍以上，Ponatinib组和伊马替尼组诱导结束时的MRD阴性CR率分别为30%和12%。

△  PhALLCON试验有效性数据

利基迈仑赛

2024年3月14日，FDA已加速批准Breyanzi用于至少接受过两种治疗（包括BTK抑制剂和BCL-2抑制剂）的R/R CLL或SLL成年患者。

Breyanzi是一款靶向CD19的CAR-T细胞疗法，也是首个获FDA批准用于治疗CLL/SLL的CAR-T细胞疗法。Breyanzi具有4-1BB共刺激结构域，可增强CAR-T细胞的扩增和持久性。这款疗法的独特之处在于CAR-T疗法中CD8阳性和CD4阳性T细胞的比例得到控制，从而可以更好地控制细胞疗法的毒副作用。

△ Breyanzi 作用机制

本次获批是基于一项开放标签、单臂、多中心I/II期临床研究TRANSCEND CLL 004（NCT03331198），旨在评估Breyanzi在R/R CLL或SLL患者中的疗效和安全性。

结果显示，DL2下的主要疗效分析中，IRC评估的CR/CRi率的主要终点为18%。关键次要终点总有效率（ORR）为43%。基于2018年iwCLL标准的研究者评估显示，CR/CRi率为24%，ORR为57%，与IRC评估的一致性为87%。携带del（17p）、TP53突变或两者兼有的30例患者中，CR/CRi率为23%，ORR为47%。DL2下的主要疗效分析中，血液MRD阴性率为63%，骨髓MRD阴性率为59%，血液和骨髓之间MRD阳性和MRD阴性的一致性为96%。中位至首次缓解时间为1.2个月，中位至首次CR/CRi时间为3.0个月。中位缓解持续时间为35.3（11.0-未达到[NR]）个月，中位CR/CRi持续时间为NR。PFS时间为11.9个月；OS为30.3个月。

△  有效性终点汇总

△  DL2剂量下主要疗效分析中的K-M曲线。最佳总体缓解下（A）缓解持续情况、（B）无进展生存（PFS）、（C）总生存（OS）和（D）血液中MRD状态下PFS。

利基迈仑赛

2024年5月15日，FDA加速批准Breyanzi用于治疗R/R FL成人患者，这些患者先前接受过两种或两种以上的全身治疗。本次获批是该药物今年获得的FDA第2项加速批准适应症。今年3月14日，FDA加速批准Breyanzi用于至少接受了两种治疗（包括BTK抑制剂和BCL-2抑制剂）R/R慢性淋巴白血病（CLL）或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）成年患者（见上文）。

滤泡性淋巴瘤（FL）是非霍奇金淋巴瘤（NHL）中第二种常见的形式，大约占所有非霍奇金淋巴瘤病例的20%-30%。FL是由白细胞在患者的淋巴结或器官中聚集形成肿块时发展而来的，生长较为缓慢。大多数滤泡性淋巴瘤患者在确诊时年龄超过50岁。FL患者通常会经历病情缓解和复发，疾病在复发或进展后更难治疗。

本次获批是基于一项全球、多中心、开放标签、单臂的II期临床研究TRANSCEND-FL（NCT04245839），该研究旨在评估Breyanzi治疗R/R FL患者的疗效和安全性。主要研究终点为ORR，次要研究终点包括CR率、中位DOR、PFS、OS和安全性。

结果显示，ORR为95.7%，即有95.7%的患者肿瘤大幅缩小或消失。在平均随访16.8个月时，DOR尚未达到，这表明一些患者仍在获得持续反应。此前根据在2023年6月举办的第17届国际恶性淋巴瘤年会上展示的TRANSCEND-FL试验数据，在已接受过3线及以上治疗的复发性/难治性滤泡性淋巴瘤患者中，Breyanzi取得了97%的ORR，CR率为94%。在治疗12个月时，81.9%的患者仍在持续反应。在平均随访17.5个月时，PFS尚未达到。12个月的无进展生存率为80.7%。

△ TRANSCEND-FL研究ORR

△  TRANSCEND-FL研究DOR

△ TRANSCEND-FL研究PFS

△ TRANSCEND-FL研究OS

泽布替尼

2024年5月14日，泽布替尼获NMPA附条件批准注册，用于联合奥妥珠单抗，治疗既往接受过至少二线系统治疗的R/R FL成人患者。今年3月，泽布替尼的该项适应症已获得FDA的加速批准。泽布替尼是迄今为止全球首款获批用于FL的BTK抑制剂。

BTK作为BCR信号通路中的重要激酶，在B细胞的存活和增殖中起到至关重要的作用。BTKi可通过阻断BCR信号通路的传导，进而调控下游信号通路，从而减少B细胞的增殖和生存。相较于第一代BTKi伊布替尼，泽布替尼的BTK占有率更高，可渗入淋巴结和骨髓等部位。

此外，在针对白细胞介素2诱导型t细胞激酶（ITK）上，泽布替尼也展现优势。ITK在NK细胞的ADCC和直接细胞毒作用中发挥关键作用，而CD20单抗的抗肿瘤作用依赖NK细胞的ADCC。伊布替尼会对ITK产生抑制，影响与CD20单抗联合使用的疗效。而泽布替尼在该方面具有优势，不会抑制ITK以及NK细胞的ADCC，不影响CD20单抗的疗效，该作用机制使BTKi联合CD20 的方案成为可能。

△ 泽布替尼对对ITK的作用机制

本次获批是基于一项全球、随机、开放标签的II期临床研究ROSEWOOD（NCT03332017），该研究旨在评估泽布替尼联合奥妥珠单抗对比奥妥珠单抗单药治疗R/R FL患者的疗效和安全性。研究共纳入217例既往接受过二线系统治疗的R/R FL患者。

结果显示，中位随访20.2个月时，ZO组由IRC评估的ORR显著高于O组（69% vs 46%），CR率也更高（39% vs 19%），并且在ZO组中观察到持续缓解，高达69%患者DoR达到18个月。此外，ZO方案带来的持久、深度缓解有望转化为生存获益，患者的中位PFS明显延长（28.0个月 vs 10.4个月）。该研究结果证实了ZO方案具有长期疗效且安全性可控，可为R/R FL患者的一大治疗选择。

△ ROSEWOOD研究结果

西达本胺

2024年4月30日，NMPA批准西达本胺联合R-CHOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和强的松）用于治疗既往未经治疗的MYC和BCL2表达阳性的DLBCL患者。这是西达本胺在中国获批的第三项适应症。

西达本胺是领域内唯一可口服的亚型选择性HDAC抑制剂，对肿瘤抑制性免疫微环境具有重新激活作用，可单独或联合其他药物发挥抗肿瘤作用。

本次获批是基于一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的III期临床研究DEB（NCT04231448），旨在评估西达本胺联合R-CHOP对比R-CHOP在初治、MYC/BCL2双表达DLBCL受试者中的有效性和安全性。

患者按1:1的比例随机分配接受六个周期的西达本胺联合R-CHOP（西达本胺组）或安慰剂联合R-CHOP（安慰剂组）治疗。在联合治疗后达到CR的患者接受西达本胺或安慰剂作为维持治疗，最长持续24周。主要终点是由研究者评估的无事件生存期（EFS）。

结果显示，截止2023年1月10日，中位随访时间为13.9个月，共观察到152例EFS事件，占计划总数的68.5%，其中西达本胺组64例（30.3%），安慰剂组88例（41.5%）。24个月的EFS率西达本胺组为58.9%，安慰剂组为46.2%。联合治疗结束时西达本胺组和安慰剂组的CRR分别为73.0%和61.8%。CRR的调整差异为11.1%。两组的安全性均符合预期，未发现新的安全问题。

西达基奥仑赛

2024年4月5日，FDA批准Carvykti用于治疗R/R MM患者，这些患者既往至少接受过一线治疗，包括一种PI和一种IMiD且对来那度胺耐药。Carvykti是首个且唯一获批用于MM患者二线治疗的靶向BCMA的CAR-T产品。

本次获批是基于一项全球、随机、对照的III期临床研究CARTITUDE-4（NCT04181827），该研究旨在评估Carvykti与标准治疗[SOC；泊马度胺、硼替佐米和地塞米松（PVd）或达雷妥尤单抗、泊马度胺和地塞米松（DPd）]对比，在既往接受过1~3线治疗后复发且来那度胺耐药的MM患者中的疗效和安全性。研究共纳入419例患者按照1：1比例随机接受Carvykti（n=208）或SOC（n=211）治疗，主要研究终点为PFS，次要研究终点包括安全性、OS、ORR等。

结果显示，CAR-T细胞疗法具有显著疗效。Cilta-cel组尚未达到中位PFS，标准治疗组的PFS约12个月。治疗12个月时，两组的无进展生存率分别为76%和49%。此外，Cilta-cel的ORR高达84.6%，其中63%的患者获得CR；标准治疗组的ORR和CR率则分别为67.3%和22%。Cilta-cel的反应持续时间尚待评估，标准治疗患者的反应持续时间约为16.6个月。

△ Cilta-cel组和标准治疗（SOC）组PFS数据

△ Cilta-cel组和标准治疗（SOC）组疗效对比

艾基维仑赛

2024年4月4日，FDA批准Abecma用于治疗R/R MM患者，这些患者在接受包括IMiD、PI和抗CD38单克隆抗体的两种或更多先前治疗后疾病出现进展。此次批准扩大了Abecma的适应症范围，让它可以治疗更早期的MM患者。

Abecma是首个靶向BCMA的定向嵌合抗原受体（CAR）T细胞免疫疗法，它能识别并结合多发性骨髓瘤细胞表面的BCMA，导致CAR-T细胞增殖、细胞因子分泌以及随后对表达BCMA的细胞的杀伤。

本次获批是基于一项全球、多中心、开放标签的III期临床研究KarMMa-3（NCT03651128），该研究旨在评估Abecma与标准治疗[达雷妥尤单抗、泊马度胺和地塞米松（DPd）；达雷妥尤单抗、硼替佐米和地塞米松（DVd）；伊沙佐米、来那度胺和地塞米松（IRd）；卡非佐米和地塞米松（Kd）或elotuzumab、泊马度胺和地塞米松]对比，在既往接受过2~4线治疗R/R MM患者中的疗效和安全性。主要研究终点是IRC根据IMWG标准评估的PFS。中位随访时间为18.6个月。

结果显示，在意向性治疗人群中，Ide-cel组的中位PFS（13.3个月）明显长于标准方案组（4.4个月）；疾病进展或死亡的风险比为0.49。

△ PFS（ITT）

Ide-cel组的6个月PFS率为73%,标准方案组为40%；12个月PFS率分别为55%和30%。Ide-cel治疗在预先指定的亚组中观察到一致的PFS获益，包括根据年龄、种族、既往治疗次数或是否存在高危细胞遗传学异常、髓外疾病、高肿瘤负荷或三级难治状态定义的亚组。Ide-cel组得到缓解的患者比例显著高于标准方案：Ide-cel组254例患者中有181例（71%）和标准方案组132例患者中的55例（42%）达到了部分缓解或更好的缓解。Ide-cel组CR/sCR率也高于标准方案组（39% vs. 5%）。

△ 由IRC评估的治疗缓解（ITT）和缓解持续时间

Ide-cel组患者的中位缓解时间为2.9个月，标准方案组患者的中位缓解时间为2.1个月。Ide-cel组的中位缓解持续时间为14.8个月，标准方案组为9.7个月。

伊基奥仑赛

2024年3月28日，伊基奥仑赛获NMPA批准，拟扩大适应症用于治疗既往经过1-2线治疗且来那度胺耐药的R/R MM患者。

伊基奥仑赛是全球首个获批的全人源CAR-T药品，同时也是中国首款获批的BCMA CAR-T疗法。

本次获批是基于一项中国多中心的I/II期临床研究FUMANBA-1（CTR20192510, NCT05066646）。

结果显示，截至2022年12月31日，103例疗效可评估受试者中，ORR为96.1%，严格意义的sCR/CR率为77.7%。91例既往无CAR-T治疗史的受试者中，ORR达98.9%，sCR/CR率达到82.4%，12个月PFS率为85.5%。94.2%（97/103）受试者达到MRD阴性，所有CR/sCR受试者均达到MRD阴性。接受治疗的105例受试者中，仅一例受试者发生≥3级细胞因子风暴（CRS），无≥3级免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。

泽沃基奥仑赛

本次获批是基于一项在中国进行的开放标签、单臂、多中心、II期临床研究LUMMICAR STUDY 1（NCT03975907），旨在评估泽沃基奥仑赛治疗R/R MM的安全性和有效性。

截至2023年7月17日，中位随访37.7个月。ORR为100%。sCR/CR率为78.6%，92.9%的患者达到了非常好的VGPR及以上。中位至首次缓解的时间为28天，中位到达最佳缓解的时间为57天。所有达到sCR或CR的患者，均为MRD阴性。所有患者的中位PFS为25.0个月 ，sCR/CR 患者的中位PFS为26.9个月 。所有患者的中位缓解持续时间为 24.1 个月 ，sCR/CR患者的中位缓解持续时间为 26.0 个月。

△ 泽沃基奥仑赛输注后所有患者以及sCR/CR患者的PFS和DOR

在数据截止日期时，中位OS尚未达到。在24个月时，OS率100%，在36个月时，OS率仍然处于92.9%。截止2023年7月17日，有4例sCR患者仍持续响应，7例患者响应持续超过24个月。这些结果表明，在CAR-T回输后3年，相当大比例的患者仍然生存。这进一步证实了该治疗方案在改善骨髓瘤患者生存方面的潜力。

△ 泽沃基奥仑赛输注后所有患者以及sCR/CR患者的OS

在更长的随访时间内，未出现新的安全性信号。在数据截止时，研究中未发生与治疗相关的死亡，13例患者（92.9%）出现细胞因子释放综合征（CRS），均为1级或2级，无3级以上CRS发生。未出现免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）、第二原发性恶性肿瘤和自身免疫性疾病的报告、未出现帕金森综合征。到目前为止，所有患者的慢病毒复制能力检测结果均为阴性。