骨与软组织肉瘤是指发生在肌肉骨骼系统的肉瘤，包括原发恶性骨肿瘤和软组织肉瘤两大类。

通常起源于胚胎中胚层的机体间充质组织，具有局部侵袭性浸润生长，以及易于发生血行转移的特点。原发恶性骨肿瘤和软组织肉瘤大约占成人恶性肿瘤的1%，儿童恶性肿瘤的15%。骨肉瘤（35%），软骨肉瘤（30%）和尤文肉瘤（16%）是最常见的3种原发恶性骨肿瘤。到目前为止，软组织肉瘤的亚型有50余种，其中最常见的是未分化多型性肉瘤、脂肪肉瘤及平滑肌肉瘤等。

在医学领域，骨与软组织肿瘤的治疗一直是一个复杂且充满挑战的课题。骨与软组织肿瘤不仅威胁患者的生命，而且对他们家庭生活质量以及整个社会产生深远影响。靶向治疗联合化疗、免疫治疗已成为治疗新趋势。同时，免疫联合治疗策略或将为骨与软组织肉瘤带来治疗新希望。新型免疫联合治疗使骨与软组织肉瘤的治疗趋向复杂化。免疫联合其他疗法具有一定治疗潜力，发现并验证有效的“1+1＞2”协同效应的治疗组合仍具有挑战。对于免疫联合治疗的优势组合的探索任重道远。

2024年1-6月并未有相关疾病适应症的新药获批，遂介绍既往已获批上市的相关药物，以飨读者。

硬纤维瘤（DT）又称为侵袭性纤维瘤病（AF）、韧带样纤维瘤病，是一种罕见的成纤维细胞来源的肿瘤。主要表现为一种容易复发、不转移、罕见恶变的良性肿瘤。侵袭性纤维瘤病通常发生在年轻成年人中，而在儿童和老年人中较为罕见。

虽然它是良性的，但由于其侵袭性生长模式，它可能对周围组织和器官造成明显的影响和损害。

Nirogacestat

2023年11月27日FDA批准Nirogacestat用于治疗硬纤维瘤患者。此前，该药被授予用于治疗硬纤维瘤的突破性疗法、快速通道和孤儿药资格，也是首个被批准用于治疗硬纤维瘤患者的药物。

Nirogacestat是一款口服特异性γ-分泌酶小分子抑制剂。γ-分泌酶能够切割多种跨膜蛋白复合体，其中包括Notch蛋白，而Notch蛋白被认为能够激活导致硬纤维瘤生长的信号通路。

本次获批是基于一项国际、多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期临床试验DeFi试验（NCT03785964），共纳入142例不适合手术且在筛选后12个月内发生疾病进展的硬纤维瘤患者。患者随机（1:1）分配接受每日口服2次150 mg Nirogacestat或安慰剂治疗，直至疾病进展或毒性不可耐受。研究的主要疗效终点是根据RECIST v1.1确定的PFS，由BIRC评估或由研究者评估并经独立审查裁定，次要疗效终点包括ORR等。

结果显示，中位随访时间15.9个月，Nirogacestat组疾病进展或死亡风险比安慰剂组降低71%，mPFS分别为未达 vs 15.1个月，1年PFS分别为85% vs 53%，2年PFS分别为76% vs 44%。

△ PFS数据

Nirogacestat组和安慰剂组的ORR分别为41%和8%，差异同样存在统计学意义。此外，患者报告的最严重疼痛基线变化情况同样显示，Nirogacestat组表现更佳。

△ DeFi试验数据

安全性分析显示，最常见的不良反应包括腹泻、卵巢毒性、皮疹、恶心、疲劳、口腔炎、头痛、腹痛、咳嗽、脱发、上呼吸道感染和呼吸困难。

软组织肉瘤（STS）是一种起源于间叶组织的恶性肿瘤，大约有70种组织病理学亚型。对于非特指LA/M STS患者，基于蒽环类药物的化疗是临床常用的一线系统治疗方案，但接受一线化疗的LA/M STS患者的mPFS仅为5-7个月，mOS为20个月左右。

腺泡状软组织肉瘤（ASPS）是软组织肉瘤的一个亚型，具有独特的组织学特征。ASPS是一种罕见的肿瘤，占软组织肉瘤的0.5%-1.0%，好发于年轻人。肿瘤生长相对缓慢，但对于常规化疗有抵抗作用，转移率高达79%。因此，抗肿瘤转移治疗会降低死亡率。

安罗替尼

2019年6月安罗替尼正式获得NMPA批准，用于腺泡状软组织肉瘤、透明细胞肉瘤以及既往至少接受过含蒽环类化疗方案治疗后进展或复发的其他晚期软组织肉瘤患者的治疗。

安罗替尼是一种新型的多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，通过靶向VEGFR、FGFR、PDGFR和c-Kit等靶点，抑制肿瘤细胞增殖和血管生成，从而诱导肿瘤细胞凋亡。

本次获批是基于一项多中心、随机双盲、安慰剂对照的确证性临床试验ALTER0203研究（NCT02449343）。共纳入233例患者，涵盖了多种软组织肉瘤组织学类型，如滑膜肉瘤（SS）、腺泡状软组织肉瘤（ASPS）、平滑肌肉瘤（LMS）等。被纳入的患者按照2:1随机入组分别接受安罗替尼（n = 158）或安慰剂（n = 75）治疗, 主要研究终点为PFS。

结果显示，安慰剂组和安罗替尼组的中位PFS分别为1.43个月和5.83个月。两组均未观察到完全缓解和部分缓解。安慰剂组和安罗替尼组出现疾病稳定的比例分别为1/14和17/27。依据组织学亚型，进行亚组分析，在57例SS患者、56例ASPS患者以及41例LMS患者中, 安罗替尼组相比安慰剂组均显著延长了mPFS。

△ ALTER0203研究数据

软组织肉瘤是一类非常罕见的恶性肿瘤，约每10万人发生4~6例，而上皮样肉瘤（ES）是其中更罕见的一类，约占所有软组织肉瘤患者的0.8%~2.8%。以往ES的主要治疗手段是手术切除，但约80%的患者会局部复发，30%~50%患者发生肺部或淋巴转移，即使进行辅助放化疗仍不能达到满意的治疗效果，迫切需要为局部进展和转移患者开发有效疗法。

Tazemetostat

2020年01月23日，Epizyme公司宣布FDA加速批准Tazemetostat上市，用于治疗不适合完全切除的转移性/局部晚期上皮样肉瘤成人和16岁及以上儿科患者。Tazemetostat是首个也是唯一个获批的EZH2抑制剂。

多梳抑制复合物（PRC2）和酵母交配型转换/蔗糖不发酵复合物（SWI/SNF）是参与染色质重塑的2种重要复合物，在调控细胞自我更新和分化的表观遗传水平发挥作用，并相互拮抗。PRC2的活性依赖于其催化亚基zeste基因增强子同源蛋白2（EZH2），该蛋白具有甲基转移酶作用，介导组蛋白H3赖氨酸27（H3K27）的甲基化。相互作用因子（INI-1）是SWI/SNF的核心成分，具有抗肿瘤作用，INI-1缺失会破坏SWI/SNF功能，引起EZH2作用失调，INI-1缺失和EZH2突变均可能从多种通路驱动癌症发生。在临床中发现高达90%以上的ES患者存在INI-1缺失，而约25%的FL患者携带EZH2突变，因此EZH2抑制剂成为了可能的治疗选择。

Tazemetostat是组蛋白赖氨酸甲基转移酶EZH2的抑制剂。作为组蛋白甲基转移酶，突变或过表达的EZH1/2，会抑制抑癌基因的转录活性。通过抑制EZH2，能够抑制组蛋白H3K27的甲基化，恢复抑癌基因的表达。

此次获批基于一项多中心、开放标签、单臂Ⅱ期试验EZH-202研究（NCT02601950）。62例INI-1缺失的局部晚期或转移性ES患者入组后接受每次800 mg、每日2次Tazemetostat，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。主要终点为BICR的基于RECIST v1.1的确认ORR和DOR。中位随访持续时间为14个月（范围：0.4-31个月）。

结果显示，在接受治疗的患者中，总缓解率（ORR）为15%，1.6%的患者达到完全缓解，13%的患者达到部分缓解。在试验中达到缓解的患者中，67%的缓解持续时间为6个月或更长。中位OS为82.4周。最常见的副作用是疼痛、疲劳、恶心、食欲下降、呕吐和便秘。

炎性肌纤维母细胞瘤（IMT）是一类非常罕见的软组织肿瘤，其主要起源于肌纤维母细胞，在炎症细胞浸润的状态下出现炎症性增值而致。IMT好发于腹盆腔，也可出现在四肢和躯干体表，发病人群主要为儿童和青少年，女性居多。

生物学行为上IMT一直被认为是一种交界性或低度的恶性肿瘤，但在实际临床工作中，也可以见到高侵袭性的表型，术后很快出现局部复发、周围皮肤软组织转移甚至是肺转移，而传统的放化疗对IMT的疗效也较差。因此对于这一非常罕见的肉瘤亚型，目前还缺乏足够的认识和有效的治疗方案。

克唑替尼

2022年7月14日，FDA批准克唑替尼用于治疗间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的不可切除的、复发或难治性IMT的成人和1岁及以上的儿童患者。克唑替尼是全球首个ALK激酶抑制剂，也是唯一获批用于ALK和ROS1靶标适应症的靶向药物。

大约一半的炎性肌纤维母细胞瘤携带ALK融合，另外一半的患者可能携带潜在可靶向融合或突变，如ROS1，NTRK和RET。

克唑替尼是一种可逆、选择性、ATP竞争性的ALK和ROS1激酶抑制剂，能够有效抑制肿瘤细胞中这两种激酶的激活和信号传导，从而抑制增殖和生存。克唑替尼还可以抑制其他肿瘤相关激酶，如Met、Ron、LTK等。

此次获批基于两项多中心、单臂、开放标签试验ADVL0912（NCT00939770）研究和A8081013 （NCT01121588）研究，旨在克唑替尼的安全性和有效性。ADVL0912研究纳入14名儿童患者，A8081013研究纳入7名成人患者，均为不可切除的、复发或难治性ALK阳性IMT患者。主要疗效终点是ORR。

结果显示，14名儿童患者中，经独立中心评估，86%（12/14）达到客观缓解。7名成人患者中，5名达到客观缓解。在儿童患者中，最常见（≥35%）的不良反应是呕吐、恶心、腹泻、腹痛、皮疹、视力障碍、上呼吸道感染、咳嗽、发热、肌肉骨骼疼痛、疲劳、水肿、便秘和头痛。在成人患者中，最常见（≥35%）的不良反应是视力障碍，恶心和水肿。

△ ADVL0912研究不良反应数据

腱鞘巨细胞瘤（GCTTS），根据不同的生长特性，GCTTS可分为局限性和弥漫性两类。是一种良性软组织肿瘤，具有局部侵袭性和易复发特点。前者范围较为局限，多数发生在关节外，多见于指趾腱鞘。后者又称色素沉着绒毛结节性滑膜炎（PVNS），与局限性巨细胞肿瘤相比，更易累及年轻患者，大多数为40岁以下年轻人，女性略多于男性。主要累及部位为膝关节（75%）,其次为髋（15%）、踝、肘和肩关节。就诊症状主要为疼痛、触痛、肿胀和活动受限。

目前治疗腱鞘巨细胞瘤的标准是手术切除。然而，在复发性、难以治疗或弥漫性腱鞘巨细胞瘤患者中，肿瘤可能会包裹在骨骼、肌腱、韧带和关节的其他部位。在这些病例中，肿瘤可能难以切除和/或可能无法通过手术改善。严重病例的多次手术可导致严重的关节损伤、衰弱性功能障碍和生活质量下降，可能会考虑截肢。完全切除后，局部腱鞘巨细胞瘤的复发率估计高达15%。完全切除后弥漫性腱鞘巨细胞瘤复发率估计约为20%至50%。

针对反复复发无法进行手术或放疗的PVNS的生物治疗研究，包括肿瘤坏死因子TNF阻断剂等。有研究发现，PVNS患者存在染色体畸变，1号染色体短臂P11-13区异位到2号染色体长臂q35-37区，而1P13断裂点上的集落刺激因子CSF1基因融合到2q35区COL6A3启动子上，PVNS肿瘤细胞的大多数表达集落刺激因子受体（CSF1R），从而产生肿瘤景观效应。近年来CSF-1R位点的靶向抑制剂，在PVNS治疗研究中取得了一定的进展。

Pexidartinib

2019年8月2日，FDA批准Pexidartinib用于存在严重的发病率或功能限制且不适合手术改善的症状性腱鞘巨细胞瘤（TGCT）成人患者的治疗。这也让Pexidartinib成为首个也是唯一一个获准治疗TGCT的药物。Pexidartinib之前还被FDA授予了治疗TGCT的突破性药物资格、孤儿药资格。

TGCT的主要分子机制，即染色体1号和2号的易位导致CSF1基因的过表达，N-TGCT和D-TGCT都会出现CSF1染色体3’末端异常，从而引起CSF1R表达的巨噬细胞的异常增值和聚集。N-TGCT通常表现为缓慢生长的无痛性肿块，直径一般不超过3cm，不侵蚀或浸润邻近骨组织，也不转移或恶变。D-TGCT的症状往往不典型，包括累及部位的疼痛、肿胀，以及关节活动范围受限、关节不稳定或锁定，甚至很多患者可能无症状。

Pexidartinib是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，能够抑制集落刺激因子1受体（CSF1R），CSF1R配体的过表达促进滑膜中细胞的增殖和积累。在体外，pexidartinib抑制依赖于CSF1R和配体诱导的CSF1R自磷酸化的细胞系增殖。Pexidartinib也可在体内抑制CSF1R依赖性细胞系的增殖。此外，Pexidartinib还能抑制原癌基因受体酪氨酸激酶（KIT）和具有内部串联重复（ITD）突变的FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）。

此次获批基于一项关键性III期试验ENLIVEN研究（NCT02371369）。试验纳入120例患者，其中59例接受安慰剂治疗，主要疗效终点是治疗25周后分析的ORR。

结果显示，Pexidartinib组治疗25周时ORR为38%，而安慰剂组则为0%（Pexidartinib N=61，安慰剂N=59），达到主要终点。在第25周，Pexidartinib组的患者的肿瘤体积评分（TVS）总有效率为56%，而安慰剂组为0%（Pexidartinib N=61，安慰剂N=59）。第25周时运动范围自基线的平均变化分析表明，与安慰剂相比，接受Pexidartinib治疗的患者有统计学上显著的改善。

但是，Pexidartinib有严重和潜在致命肝损伤的风险。在768名接受Pexidartinib临床试验的患者中，出现两例胆汁淤积性肝损伤的不可逆病例。一名患者死于晚期癌症和持续的肝毒性，一名患者需要进行肝移植。

随着更多骨与软组织肉瘤抗癌新药物的获批，患者和医生有了更多的治疗选择，这有助于找到更适合个体情况的治疗方案。新药物的研发通常基于其在临床试验中展现出的疗效，这可能带来更高的缓解率和生存率。针对特定的分子靶点，这使得治疗更加精准，减少了对正常细胞的损害，为耐药性肿瘤患者提供了新的治疗机会。

随着医疗科技的不断进步，未来可能会有更多创新药物和治疗方法获批，为患者带来更多福音。