胰腺癌是全球癌症死亡的第四大原因，预计到2030-2040年将成为第二大死因。大多数患者被诊断时已是晚期，预后极差，中位总生存期不到12个月。尽管KRAS基因突变在胰腺癌中非常普遍，但可药物靶点的缺乏限制了基于基因组的精准医疗的实施。现有的一线标准治疗方案（如FOLFIRINOX或nab-paclitaxel-gemcitabine）之外的治疗选择非常有限，生存益处甚微。因此，迫切需要为晚期胰腺癌患者识别有效的治疗策略，并为患者量身定制决策过程。

近年来，一种新兴的治疗策略——功能精准医学（FPM）在胰腺癌治疗中展现了潜力。为评估基于患者来源类器官（PDO）的FPM在临床上应用价值，特别是为晚期、难治性胰腺癌患者提供个性化治疗方案的可能性，研究者构建了一个PDO平台，在PDO水平展开了大规模的药敏测试和临床疗效跟踪。

2.1 患者来源肿瘤类器官（PDO）构建与鉴定

研究共收集了87例病人的肿瘤组织，并成功建立了54例PDO。这些PDO在细胞和基因层面与原肿瘤非常相似，证明了它们可以用于后续的研究，以探索新的治疗方法。

△  队列的临床有效性

2.2 基于PDO药敏图谱的“绘制”

研究利用该PDO平台对25种药物进行了药物敏感性测试，为每位患者“绘制”了专属的PDO药物敏感性图谱。结果显示，91%的PDO对至少一种药物显示出敏感性，其中87%是标准治疗方案之外的药物。表明该PDO平台有可能为PDAC患者筛选出个性化的非标准治疗方案，拓宽治疗选择。

△ 药物敏感性谱及与以往治疗的相关性

2.3 评估PDO药敏结果与临床治疗效果的一致性

对34名胰腺癌患者临床治疗效果进了跟踪分析，从三个方面评估了基于PDO药物敏感性图谱的治疗方案与实际临床效果之间的关系。结果显示，接受基于PDO药敏图谱推荐的药物治疗的患者，其无进展生存期显著延长，并在多项生存指标上有更好的表现。表明PDO药敏图谱在指导肿瘤患者个性化治疗方案方面具有很大的可行性。

△ 敏感性和特异性评分

2.4 PDO平台作为临床前预测模型的潜力

研究团队还利用该PDO平台评估了KRAS^G12D（胰腺癌常见突变点位）抑制剂MRTX1133单独使用效果及其与其他药物联合使用的效果。结果显示，携带KRAS^G12D 突变的PDO在使用MRTX1133与抗EGFR药物组合时，疗效显著提升。这表明PDO不仅能够预测个体患者对现有药物的反应，还可以用于发现新的联合治疗方案，为临床试验提供早期数据支持。

△  PDO作为临床前模型

本研究是迄今为止最大的前瞻性研究，旨在将基于PDO的功能性精准肿瘤学应用于临床实践。研究结果表明，PDO可以作为预测胰腺癌患者对药物治疗反应的有效工具，并且可能为这些患者提供新的治疗选择。

● 广泛的药物测试：本研究中，使用PDO平台测试了25种获批的抗癌药物，涵盖了化疗和靶向治疗，提供了比以往研究更大的药物选择面。

● 临床预测价值：PDO在预测患者对治疗的反应上表现出较高的敏感性（83.3%）和特异性（92.9%），并且与患者的无进展生存期和总体生存期呈正相关。

● 协同治疗方案的发现：研究通过PDO平台发现KRAS^G12D突变的PDAC患者对KRAS抑制剂MRTX1133与抗EGFR药物的联合治疗具有协同效应，这一发现为PDAC患者提供了新的协同治疗策略。

参考文献：

Boilève A, Cartry J, Goudarzi N, et al. Organoids for Functional Precision Medicine in Advanced Pancreatic Cancer. Gastroenterology. 2024;167(5):961-976.e13. doi:10.1053/j.gastro.2024.05.032