肺癌是全球范围内致死率最高的癌症之一，尤其是在病情进展到恶性浆膜腔积液（MSE）阶段后，患者的预后显著恶化。MSE不仅表明癌症已经达到晚期或出现转移，还常常预示着病程的进一步发展，使得治疗更加复杂。

近年来，个性化医疗的迅速发展为肺癌患者带来了新的希望，通过基因分析来识别肿瘤的特异性突变，并据此选择靶向药物，已成为提高治疗效果的关键方法。然而，现有的肿瘤细胞系和动物模型在模拟复杂肿瘤特征方面存在显著不足，难以完全重现肿瘤的微环境、细胞间相互作用以及异质性等因素，限制了其在个性化治疗中的应用。

类器官作为一种体外三维细胞模型，因能够保留原始肿瘤的病理和分子特征，为研究提供了更真实的肿瘤环境。目前认为，基于类器官的药物敏感性测试在肺癌个性化治疗中具有重要的应用前景。在本研究中，研究团队构建了目前规模最大的肺癌类器官（LCO）库，并系统性验证了LCO在精准医疗中的应用价值，以期为肺癌个性化治疗方案的制定提供有力支持。

2.1 肺癌类器官（LCO）的构建与表征

研究团队在2019年至2021年间收集了107名患者的214份样本，成功构建了162个类器官，整体成功率为75.7%。在组织学、蛋白质和基因水平的鉴定结果表明，肺癌类器官（LCO）能够准确反映原始肿瘤样本的病理和基因组特征。

△ LCO病理组织学和肿瘤标志物鉴定

2.2 基于LCO药物筛选结果准确预测患者靶向治疗效果

接下来，研究团队进一步检测了LCO对奥希替尼、化疗、双靶向治疗及其他靶向治疗的敏感性。结果显示，基于LCO的药物敏感性测试能够准确预测患者对不同治疗的敏感性和耐药性，并且与临床实际疗效高度一致。

此外，不同患者间的药物反应存在显著的个体差异，而同一患者的多个LCO在药物反应上则表现出较高的一致性。特别是在一些具有特定基因突变的病例中，LCO测试也能有效预测治疗效果。

这一研究突显了LCO在避免无效治疗、减少副作用、降低时间和资源消耗方面的重要应用价值。

△ LCO药物筛选与临床疗效对比

2.3 不同取样条件构建的LCO的基因组和异质性比较

为进行体外药物敏感性测试，需确保类器官模型的成功构建与实验结果的稳定性。本研究通过收集同一患者不同时间点的样本，验证了LCO药物反应的稳定性和异质性。基因分析显示，尽管细胞数量随时间减少，但不影响LCO的构建。不同时间点及不同组织来源的LCO形态虽有差异，但基因组谱一致，且药物敏感性基本相同，表明LCO具有良好的稳定性与异质性。

△ LCO的基因组和异质性检测

2.4 基于LCO药敏测试准确预测耐药患者组合药物治疗效果

针对单一药物耐药的患者，研究团队使用LCO进行了组合治疗方案的药敏测试对患者展开了用药指导。

编号60和61的两位患者在治疗期间分别使用了奥希替尼联合萨伏替尼和奥希替尼联合卡博替尼/BLU-667，均取得了部分响应，与药敏测试的结果一致。这表明，LCO可用于评估组合疗法的效果，有助于优化晚期肺癌患者的治疗策略制定。

△ LCO预测耐药患者双靶点治疗效果

2.5 基于LCO的蛋白组学分析揭示双靶点治疗的分子机制

研究团队进一步从蛋白质层面探索了组合治疗如何在细胞内部发挥作用。蛋白组学分析结果显示，组合治疗显著改变了一些关键蛋白的活动，包括那些可以启动“细胞自毁”过程的蛋白。此外，组合治疗方案还抑制了多条与细胞生存相关的信号通路，使得肿瘤细胞更容易被杀死。

这些发现表明，组合治疗在分子层面上比单一药物更能有效地促使肿瘤细胞死亡，从而解释了其更有效的治疗效果，也凸显了LCO在探索药物治疗机制上的应用潜力。

△ 胸腔积液来源LCO的蛋白质组学特征揭示患者耐药机制

本研究通过建立LCO模型对局部晚期或转移性肺癌的治疗反应展开了有效预测。与传统模型相比，LCO可以高度还原样本的病理和基因特征，并在体外药物敏感性测试中表现出较高的预测准确性和稳定性。同时，LCO也显示出在机制研究中的应用潜力。

总体来看，LCO可作为一个高效、精确的临床治疗方案制定工具，用于临床精准治疗和新药研发，推动个性化癌症治疗。

● 高成功率的LCO培养：从恶性积液中提取的LCO的成功率超过80%，表明该方法在生成肿瘤类器官方面具有较高的可行性。

● 准确预测临床治疗效果：LCO药物敏感性测试，能够以83.3%的准确率预测局部晚期或转移性肺癌患者的临床治疗反应，体现了其在个性化治疗中的应用潜力。

参考文献：

Wang HM., et al., Using patient-derived organoids to predict locally advanced or metastatic lung cancer tumor response: A real-world study. Cell Rep Med. 2023;4(2):100911. doi:10.1016/j.xcrm.2022.100911; PMID: 36657446