如果要评选近些年最火的癌症对抗策略，则绕不开CAR-T细胞疗法。

自2017年横空出世，全球范围内共有11款CAR-T细胞疗法陆续上市，其“一针清空癌细胞”、“甚少副作用”等标签燃起了不少患者的希望。然而“用不起”也是事实，就国内而言，即使从最初的120万/针降到如今的99.9万/针，CAR-T细胞疗法仍是许多人难以企及的“天价药”。

它的贵与“私人定制”的制造模式脱不了干系。由于研究者需要从患者身上提取免疫细胞进行基因工程改造，每位接受CAR-T细胞疗法的患者都会拥有一条复杂且技术门槛极高的专属生产线，这不但对患者本身T细胞质量有所要求，其制造成本与时间成本也是居高不下。

基于此中局限，研究者开始转变思路，着手研发“现货型（off-the-shelf）”CAR-T细胞疗法。近日，哈佛大学医学院George Daley团队于《Cell Stem Cell》发表最新研究成果——

他们试图利用诱导多能干细胞（iPS细胞）衍生CAR-T细胞，并发现化学抑制G9a/GLP能够增强其成熟度与持久性，从而产生比以往CAR-T细胞更强、更持久的抗肿瘤活性。为癌症免疫细胞疗法的普及迈下坚实一步。

△通过化学抑制G9a/GLP实现源自人多能干细胞的CAR-T细胞的成熟和持久性

T细胞是淋巴细胞的主要组分，也是人体内的“特种兵”，它能直接杀伤靶细胞，辅助或抑制B细胞产生抗体，对特异性抗原和促有丝分裂原的应答反应以及产生细胞因子等，是身体中抵御疾病感染、肿瘤形成的卫士。

然而，这样的“抗敌”能力在癌症患者体内却显得有些捉襟见肘。为此，科学家为T细胞装上了具有特异性识别肿瘤细胞的“导航系统”——CAR，将其从战士改造为能够精准高效杀灭肿瘤细胞的“超级英雄”——CAR-T细胞。

△被强化的T细胞经历体外扩增后回输到患者体内，能帮助患者快速杀灭癌细胞

这是一项具有划时代意义的技术，但高度复杂的生产流程及对T细胞本身的质量要求限制了它的发展，对此，哈佛医学院的George Daley教授决定联合另一项新型技术——iPS技术破局。

2006年，日本京都大学教授山中伸弥发现：四个转录因子能够逆转成熟细胞的“时间”，使其退回到最初的干细胞状态，这种细胞酷似胚胎干细胞，拥有分化为各类细胞的能力，后被称为iPS细胞。

△iPS细胞及其研发者山中伸弥

这个“各类细胞”中自然也包括T细胞，此前，George Daley教授团队就开发了一种完全不依赖基质细胞的T细胞分化平台，可有效简化iPS细胞到T细胞的分化流程，显著提高分化的效率和成熟度，为后续的高通量筛选奠定了基础。

在最新的研究当中，George Daley利用该平台筛选了影响T细胞分化的表观遗传因子，并确定了H3K9导向的组蛋白甲基转移酶G9a/GLP作为T细胞命运的抑制因子，他们的研究表明：在造血干细胞和祖细胞分化的特定时间窗口里，G9a/GLP抑制使细胞命运偏向于淋巴谱系。

重要的是：G9a/GLP的化学抑制促进了成熟iPSC-T细胞的产生，这些细胞与外周血αβ T细胞具有转录相似性。当经过基因改造以表达嵌合抗原受体后，iPSC-CAR-T细胞在体外表现出增强的效应功能，并在异种移植肿瘤再攻击模型中表现出更强、更持久的抗肿瘤活性。

△图形摘要

这意味着George Daley团队造出的“现货型”CAR-T细胞疗法可能还是现有疗法的“升级版”。

当这种疗法从实验室走向临床，药企可以大规模地批量生产CAR-T细胞疗法，到那时，无论患者体内有没有健康的T细胞，他们都能从提前制备好的iPSC-CAR-T库中直接拿到现货药物救命，而成功降本增效的药企也势必会将“天价”下调，可谓“一箭多雕”。

如今，不光是哈佛医学院的科研团队在这条道路上钻研，许多科学家和医药公司也在尝试这一条路，在未来，CAR-T细胞疗法很可能不再是一项自体移植的复杂疗法，而是一个可供异体移植的大众药物。

iPSC的百变能力当然也不局限于衍生T细胞，在科学家宛若魔法的诱导下，它正以或细胞、或组织的形态敲开医疗的新大门。

2023年，日本应庆大学的医疗风险企业Heartseed宣布利用iPS细胞衍生“心肌球”，这些心肌球由1000个心肌细胞组成，在被移植给严重心力衰竭的患者后，患者非但没出现心律失常等不良副作用，还在半年后，迎来了心脏输送血液能力翻倍，心肌梗塞标志物减半的好消息。

远在大洋彼岸的澳大利亚皇家儿童医院、墨尔本大学等研究者则是尝试利用iPS细胞造出与脐带血类似的造血干细胞以治疗血液疾病，他们建立了一套独特的iPSC分化方案，并将四个独立iPSC系分化的200万个解冻后的CD34+细胞通过静脉移植到免疫缺陷受体小鼠体内。

△论文“从人诱导多能干细胞分化而来的长期移植多系造血细胞”

其中，25%-50%的受体小鼠体内产生了多谱系造血骨髓植入。与此同时，小鼠显示出长期、高水平的红细胞、髓细胞和淋巴细胞植入，以及与植入脐带血和AGM移植小鼠相似的骨髓造血干细胞样细胞建立。这是人类首次将iPS细胞衍生为可移植造血干细胞，为血液疾病患者带来了全新的希望。

时间拉到2024年6月21日，ADA 2024科学会议公布了一项创新疗法的最新临床试验数据，该疗法名为VX-880，本质上来说是iPS细胞在体外诱导分化胰岛β细胞来治疗糖尿病的干细胞疗法，该项临床数据表明：所有12名接受单次输注全剂量VX-880的患者均在第90天内表现出胰岛细胞植入和葡萄糖反应性胰岛素产生，12名患者中有11名减少或停止使用外源性胰岛素。也就是说，iPS细胞有望功能性治愈困扰人类千年的糖尿病。

△VX-880胰岛细胞疗法的1/2期FORWARD临床研究的新数据在美国糖尿病协会®（ADA）第84届科学会议的研讨会上公布

再看大阪大学于今年11月公布的最新消息，他们首创iPS细胞衍生角膜上皮细胞片（iCEPS），并试图修复4位角膜缘干细胞缺乏症（LSCD）视力障碍患者的角膜。

结果显示，有3位患者的视力发生了实质性改善，效果持续至今，一名72岁老人的视力从0.15恢复到了0.7，基本已经赶上普通人。而在接受移植两年后，所有患者都没有出现严重的副作用，移植物没有形成肿瘤，也没有显示出被受体免疫系统攻击的明显迹象。一切指向：iPS细胞所衍生的角膜上皮细胞片有望安全有效地治疗视力障碍患者。

△iPS细胞制成的角膜薄片

除此以外，用iPS细胞再造毛囊、神经细胞、肿瘤类器官等等研究也逐一面世，iPS细胞似乎正在一步步实现人们对于它的最初期望——引领第三次医学革命，改写人类命运。