胃癌（GC）目前是中国乃至全球人群癌症死亡的主要原因。对于胃癌的治疗，除了外科手术切除外，通常还会使用5-氟尿嘧啶（5-FU）和铂类的联合化疗策略，从而增加手术的有效性并尽可能减少癌症复发的机会。

然而，在临床治疗中，胃癌患者的治疗效果通常会受到获得性耐药的限制，而在胃癌研究中，耐药性产生的多样化机制以及胃癌亚型的异质性也会增加研究工作的复杂性。因此，识别胃癌亚型特异性新靶点并克服对化疗的耐药性是亟待解决的问题。肿瘤细胞系作为研究化疗耐药机制的常用模型，一大缺陷是其涵盖的肿瘤信息不足导致与肿瘤实际生理状况的相似度不高。

因此，为了更好的模拟肿瘤的生理状况，需要使用GC患者来源的类器官，以忠实地反映组织学和分子特征，以及对药物的反应。在这项工作中，研究团队尝试构建肠道亚型的GC患者来源的类器官及其化疗耐药模型。同时，通过全外显子组测序（WES）、转录组分析（RNA-seq）、功能分析等技术手段，探究驱动GC化疗耐药性的靶向机制。

2.1 5FU+CDDP耐药的GC类器官的建立和耐药性靶点ADAR1的评估

研究团队通过连续增加5氟尿嘧啶+顺铂（5FU+CDDP）的浓度构建GC耐药类器官。随后通过功能实验、WES和RNA-seq，发现GC耐药类器官的增殖能力增加，干扰素及其下游JAK/STAT信号上调。接下来，WB分析发现，GC耐药类器官ADAR1表达增加；使用干扰素处理后，ADAR1的表达进一步增加；在GC耐药类器官中转导ADAR1后，类器官的增殖能力增加。

上述结果表明，GC耐药类器官通过激活干扰素/JAK信号来上调ADAR1的表达，进而增强自身的增殖能力和对5FU+CDDP的耐药性。

△ ADAR1促进5FU+CDDP类器官的耐药

2.2 ADAR1介导SCD1的RNA编辑

RNA-seq分析显示，ADAR1介导的A-to-I RNA编辑更加丰富且有更强的脂质代谢；在ADAR1高表达的患者样本中，脂质代谢也更加丰富。而在涉及脂质代谢的候选基因中，SCD1表达水平与癌症干性和患者不良预后正相关，随后通过Sanger测序和一系列功能实验发现，ADAR1通过 SCD1 的3'UTR 上的A-to-I编辑调节SCD1的表达。

△ ADAR1介导SCD1 的RNA编辑并促进其表达

2.3 SCD1驱动脂滴合成和Wnt/β-catenin信号转导

通过脂滴染色发现，耐药类器官的脂滴增加（耐药标志）。接下来通过WB和免疫荧光，发现在SCD1高表达的GC耐药类器官中，LRP5/6、β-catenin和Axin2等干性相关基因表达较高，表明SCD1通过促进Wnt/β-catenin信号传导，来增强胃癌细胞的耐药性。

△ Wnt/β-catenin相关基因在耐药型类器官中表达较高

2.4 ADAR1/SCD1与患者预后相关

临床相关分析发现，ADAR1/SCD1高表达患者的预后较差；TCGA队列的样本分析显示，ADAR1表达与SCD1的RNA编辑水平高度相关，且化疗耐药患者的ADAR1表达及SCD1的RNA编辑水平更高。上述结果表明ADAR1/SCD1具备成为预后标志物的潜力。

△ ADAR1/ SCD1过表达的患者预后较差

本研究构建了肠道亚型GC患者来源的类器官及相应的5FU+CDDP耐药类器官，随后发现ADAR1/SCD1轴通过促进脂滴合成和Wnt/β-catenin信号转导来增加耐药性。另外，确定了ADAR1/SCD1与患者预后的相关性，上述研究内容或为后续开发治疗胃癌的新型疗法奠定一定的基础。

● 构建5FU + CDDP耐药型GC类器官：研究团队通过连续增加浓度的5FU+CDDP方式筛选患者来源的胃癌类器官，最终获得耐药型GC类器官。

● 发现化疗耐药的新靶点：ADAR1/SCD1能够增强胃癌化疗耐药性，具备成为治疗胃癌耐药靶点的潜力。

● 发现调控胃癌化疗耐药的新机制：ADAR1介导的脂质代谢基因SCD1的RNA编辑可成为胃癌化疗耐药性新型分子机制。

参考文献：

Wong, T. L., Loh, J. J., Lu, S. et al. ADAR1-mediated RNA editing of SCD1 drives drug resistance and self-renewal in gastric cancer. Nature communications, 14(1), 2861 (2023). https://doi.org/10.1038/s41467-023-38581-8