宫颈癌，尤其是宫颈鳞状细胞癌（CSCC），是女性最常见的生殖系统恶性肿瘤，占宫颈癌病例的70%以上。现有的治疗手段如手术、放疗和化疗，疗效有限，且常伴随显著的副作用和并发症风险。在肿瘤体外研究领域，由于难以复现特定的宫颈组织微环境，传统的肿瘤细胞系和肿瘤组织异种移植模型无法精确模拟CSCC的真实病理状态。

类器官技术为再现肿瘤组织的结构与病理特征提供了一种创新手段。然而，当前广泛使用的Matrigel基质胶来源于EHS小鼠骨肉瘤的基底膜提取物存在局限性：一方面，Matrigel无法提供组织特异性培养条件；另一方面，其缺乏CSCC组织中丰富的胶原纤维，难以充分保留亲本肿瘤的异质性。

为更好地模拟肿瘤的生物行为和病理生理状态，研究团队收集了CSCC患者的癌旁宫颈组织，并利用其制备了来源于宫颈细胞外基质水凝胶——UCEM，以期为体外肿瘤类器官培养提供更贴近体内病理状态的肿瘤微环境，进而优化CSCC类器官的培养。

2.1 UCEM的制备与表征

研究团队采用脱细胞技术成功去除了宫颈组织中的细胞成分，同时保留了胶原蛋白和纤维连接蛋白等关键细胞外基质（ECM）成分。多维度检测结果表明，UCEM通过交联形成了致密的网状结构，为细胞生长提供了三维支持，并表现出较高的粘弹性和机械强度，证明其可作为肿瘤类器官培养的理想基质。

此外，蛋白质谱分析显示，UCEM不仅保留了ECM的结构蛋白，还富含与细胞活动和癌症信号通路相关的关键蛋白。

△ UCEM的制备流程和表征

2.2 对比UCEM和Matrigel中CSCC类器官的培养效果

研究团队对比了52例CSCC患者来源的类器官在UCEM和Matrigel中培养效果。结果显示，两者都能够支持CSCC类器官的形成、扩增、复苏和长期培养。相比于Matrigel，UCEM中的CSCC类器官更好地保留了CSCC的转录组特征，特别是在保留癌基因和相关信号通路方面优于Matrigel。

这些结果表明，UCEM可以为CSCC类器官生长提供良好的环境，并在模拟宫颈癌微环境和保留亲本肿瘤的转录组特征方面具有显著优势。

△ UCEM和Matrigel中CSCC类器官的转录组分析

2.3 对比UCEM和Matrigel中CSCC类器官的药敏测试灵敏度

通过将类器官体外药物敏感性测试结果与临床治疗反应进行对比分析，研究团队发现，UCEM中的CSCC类器官表现出更高的临床一致性，能够更准确地辅助识别出肿瘤耐药患者。这为研究肿瘤微环境在化疗耐药性、药物筛选以及个性化治疗方面提供了有力支持。

△ UCEM培养类器官的药敏检测结果与临床反应

2.4 对比UCEM和Matrigel中CSCC类器官的成瘤性

研究团队发现，UCEM组和Matrigel组类器官在裸鼠中的肿瘤形成率、大小和质量均无显著差异，且均具有典型的CSCC病理特征。但UCEM组出现了更多表达肿瘤迁移和增殖相关蛋白的散落细胞，说明UCEM中的CSCC类器官能够在一定程度上模拟肿瘤细胞在子宫颈组织特异性微环境中的迁移行为。

△ CSCC类器官在小鼠体内的成瘤性

研究团队成功地从CSCC患者的癌旁宫颈组织制备了UCEM，并从多个角度验证了UCEM的能力：保留更多的CSCC癌基因和亲本肿瘤的异质性，从而构建出一个与原位CSCC组织高度相似的体外肿瘤模型。这一成果为优化肿瘤类器官培养方案提供了一种新的可行策略。

●开发了一种宫颈组织来源细胞外基质水凝胶（UCEM）：UCEM来源的基质胶相较于Matrigel，保留了更多特异性的关键细胞外基质（ECM）组分，为体外类器官培养提供了一个更接近体内微环境的条件。

● UCEM显著提升了类器官在病理模拟和化疗反应预测方面的能力：UCEM中的CSCC类器官不仅在结构、功能和转录组层面与原发肿瘤高度相似，而且在耐药性特征上也更贴近患者的真实化疗反应。

参考文献：

Song H., et al. Cervical extracellular matrix hydrogel optimizes tumor heterogeneity of cervical squamous cell carcinoma organoids. Sci Adv. 2024.10(20):eadl3511. DOI:10.1126/sciadv.adl3511. PMID: 38748808.