近年来，随着全球生物医学领域基础研究的不断突破，不管是近十年获得巨大临床成功的免疫疗法代表PD-1/PD-L1单抗，还是逐渐在临床数据中崭露头角的最新代靶向药，亦或是已上市并且在血液肿瘤领域获得相当关注度的CAR-T细胞疗法，肿瘤治疗方案更新迭代。

2024年以来，在不同癌种中有多个靶向药获批，同时多种免疫抑制剂获批新适应症旨在给肿瘤患者提供更多更好的治疗选择。本文就呼吸系统主要癌种（非小细胞肺癌和小细胞肺癌）在2024年1月-5月上市的12款新药，按时间顺序做依次梳理，以飨读者。

△  2024年1月-5月非小细胞肺癌获批药物一览表

依沃西单抗

2024年5月24日，NMPA批准依沃西单抗联合培美曲塞和卡铂，用于经EGFR-TKI治疗后进展的EGFR突变的局部晚期或转移性非鳞非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗。

依沃西单抗是一种靶向结合VEGF-A和PD-1的IgG1亚型人源化双特异性抗体，可同时与VEGF-A、PD-1结合，竞争性阻断VEGF-A、PD-1与其配体的相互作用，发挥抗肿瘤活性。此外，依沃西单抗也是全球第一个获批上市的“免疫治疗+抗血管生成”协同机制的肿瘤治疗双特异性抗体药物。

本次获批是基于一项多中心、随机、开放标签的III期临床研究HARMONi-A（NCT05184712），该研究共纳入322例经EGFR-TKI治疗后进展的EGFR突变阳性的局部晚期或转移性非鳞NSCLC患者，按1：1比例随机接受依沃西单抗+培美曲塞+卡铂（n=161）或安慰剂+培美曲塞+卡铂（n=161）治疗。

其中，86.3%和85.1%的患者接受了第三代EGFR-TKI治疗，21.7%和23.0%的患者发生脑转移。主要研究终点为中位无进展生存期（PFS）。

结果显示，在ITT人群中，依沃西组相较于帕博利珠组显著延长了患者PFS，风险比（HR）显著优于预期。依沃西组在PD-L1 TPS-1-49%和PD-L1 TPS≥50%的人群中，PFS获益均非常显著；依沃西组各个亚组疗效分析均显示强阳性结果，包括鳞癌、非鳞癌，有/无肝转移、有/无脑转移等缓和人群；安全性方面，依沃西组总体安全性良好，无新的安全性信号。

整体PFS事件数为55.6%。IRRC基于ITT人群评估的期中分析结果显示，依沃西单抗联合化疗和安慰剂联合化疗的mPFS分别为7.1个月 vs .4.8个月，疾病进展或死亡风险降低54%。

使用第三代EGFR-TKI的患者，依沃西单抗可降低52%的疾病进展或死亡风险（HR=0.48）；存在脑转移的患者，依沃西单抗可降低60%的疾病进展或死亡风险（HR=0.40）；EGFR第19号外显子缺失突变的患者，依沃西单抗可降低52%的疾病进展或死亡风险（HR=0.48）；EGFR T790M突变阳性的患者，依沃西单抗可降低78%的疾病进展或死亡风险（HR=0.22）。

依沃西单抗组和安慰剂组的ORR分别为50.6%和35.4%。

瑞齐替尼

2024年5月20日，NMPA批准甲磺酸瑞齐替尼胶囊用于EGFR-TKI治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的治疗。

瑞齐替尼是一款不可逆、高选择性的第三代小分子EGFR-TKI，对EGFR敏感突变及EGFR T790M耐药突变具有显著的抑制活性。

本次获批是基于一项多中心、开放标签、单臂的IIb期临床研究（NCT03812809），该研究旨在评估瑞齐替尼在局部晚期或转移性/复发性EGFR T790M突变NSCLC患者中的疗效和安全性。

研究共纳入226例接受第一代/第二代EGFR TKI治疗后疾病进展且携带EGFR T790M突变或携带原发性EGFR T790M突变的局部晚期或转移性/复发性NSCLC患者接受瑞齐替尼治疗。研究主要终点为盲法独立中心评估（BICR）的ORR，次要研究终点包括疾病控制率（DCR）、DoR、PFS等。

结果显示，患者的ORR为64.6%，DCR为89.8%，中位PFS为12.2个月，中位OS为23.9个月。

在91例（40.3%）中枢神经系统（CNS）转移患者中，CNS的中位PFS为16.6个月。在基线时有多于或等于一个脑靶病灶的29例患者中，CNS的ORR和DCR分别为69.0%和100%。

△ IIb期临床研究数据

瑞普替尼

2024年5月11日，NMPA批准瑞普替尼用于治疗ROS1阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。

本次是国内获批的第4款ROS1抑制剂，目前已获批ROS1抑制剂分别为：克唑替尼（FDA/NMPA）、恩曲替尼（FDA/NMPA）、安奈克替尼（NMPA）、瑞普替尼（FDA/NMPA）。

本次获批是基于一项全球、多中心、单臂、开放标签的I/II期临床研究TRIDENT-1（NCT03093116），该研究旨在评估瑞普替尼在包括NSCLC在内的晚期实体瘤患者的安全性、耐受性、药代动力学和抗肿瘤活性。主要研究终点为客观缓解率（ORR）。

结果显示，在TKI35.7个月。在既往接受过一种ROS1 TKI且未接受过化疗的患者中（n=56），ORR为38%，中位DOR为14.8个月，中位PFS为9.0个月。在基线时可测量的脑转移患者中，在8名未接受TKI治疗的患者中，有7名观察到了颅内应答；在12名接受过TKI治疗的患者中，有5名观察到了颅内应答。并且针对经治、携带ROS1 G2032R患者（N=17）的ORR为59%。安全性方面，最常见（>20%）的不良反应是头晕、味觉障碍、周围神经病变、便秘、呼吸困难等。

△ TRIDENT-1研究数据

安奈克替尼

2024年4月30日，NMPA官网显示安耐克替尼获批上市，成为首个获批用于ROS1阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的国产靶向药。

此次获批是基于一项评价TQ-B3101胶囊单药治疗ROS1阳性NSCLC患者疗效和安全性的II期单臂、多中心临床研究（NCT03972189）。主要研究终点为IRC评估的ORR。

结果显示，在111名疗效可评估患者中，1名患者CR，88名患者PR，ORR为80.2%（95%CI，71.5%-87.1%）。此外，9名患者SD，DCR为88.3%（95%CI，80.8%-93.6%）。11名患者PD。109名患者的目标病灶大小较基线有所减小。

中位DOR为20.3个月（95%CI，11.0-26.1）。共有48例PFS事件，中位PFS为16.5个月（95%CI，10.2-27.0）。6个月PFS率为83.2%（95%CI，74.6%-89.0%），12个月PFS率为53.8%（95%CI，42.7%-63.6%）。

△  TQ-B3101研究的PFS结果

27名携带CD74-ROS1重排的患者对安奈克替尼治疗表现出显著反应，其中1名患者获得CR，23名患者获得PR，ORR为88.9（95%CI，70.8%-97.7%）。此外，CD74-ROS1重排患者的中位PFS为21.2个月（95%CI，10.2-NR[未达到]），非CD74-ROS1重排患者为10.1个月（95%CI，6.4-NR）。

△ 携带或不携带CD74-ROS1重排患者的PFS

NSCLC中，ROS1基因融合是重要驱动基因之一，发生率平均为1%~2%，东亚人群中略高，为2%~3%。

在不同的ROS1融合中，CD74是最常见的ROS1融合伴侣，约占44%，携带CD74-ROS1融合的NSCLC患者更有可能发生脑转移。

携带ROS1融合NSCLC患者的人群特征包括：年轻（年龄≤50岁）、腺癌、从不吸烟患者（约80%）及女性患者居多（约70%）。

针对晚期或转移性ROS1阳性NSCLC一线治疗，NCCN指南推荐首选恩曲替尼（FDA/NMPA）、克唑替尼（FDA/NMPA）、Repotrectinib（FDA）。其他推荐为塞瑞替尼；CSCO指南I级推荐恩曲替尼、克唑替尼，II级推荐含铂双药化疗±贝伐珠单抗（非鳞癌）。

阿来替尼

2024年4月18日，FDA批准阿来替尼用于间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性NSCLC（肿瘤≥4厘米或淋巴结阳性）患者肿瘤切除术后的辅助治疗。阿来替尼是目前第一个也是唯一一个被批准辅助用于ALK阳性早期NSCLC患者手术切除肿瘤的ALK抑制剂。

该适应症的获批是基于III期ALINA研究（NCT03456076）的数据。ALINA研究是一项全球多中心、随机、对照研究，旨在评估阿来替尼对比化疗辅助治疗ALK阳性NSCLC的疗效与安全性，研究的主要终点是研究者评估的无病生存期（DFS）。

在ALINA研究中，完全切除的IB（≥4cm）-IIIA期ALK阳性NSCLC患者1:1随机接受阿来替尼600mg一天两次或4个周期（21天一个周期）含铂双药化疗。

结果显示，经过27.8个月的随访，在入组的231例II-IIIA期患者中，阿来替尼组有14例（12%）出现复发转移或死亡，化疗组为45例（39%）。

2年无疾病复发率分别为93.8%及63.0%，而3年无疾病复发率分别为88.3%及53.3%。相比化疗，阿来替尼减少了76%的复发转移或死亡风险，而且随时间推移，生存获益持续存在。

在总共257例患者中，阿来替尼组的生存获益同样显著，2年无疾病复发率分别为93.6%及63.7%，而3年无疾病复发率分别为88.7%及54.0%；且无论患者分期、人种、性别还是吸烟状态如何，阿来替尼组延长疾病生存的趋势均存在。

△ ALINA研究DFS结果

此外，对两组患者进行脑转移的分析结果显示，接受阿来替尼组治疗的患者中仅4例出现脑转移，而化疗组则高达14例。这提示阿来替尼可有效地预防及减少脑转移的出现，可减少78%的脑转移或死亡风险。

△ ALINA研究ITT人群CNS DFS数据

在安全性上，最常见的不良反应为肌酸激酶升高（43.0%）、便秘（42.2%）；化疗组主要为恶心（72.5%）、胃口差（29.2%）。相比化疗组，阿来替尼组因不良反应而导致停药的比例仅5.5%（化疗组为12.5%）。说明阿来替尼适合作为辅助治疗长期口服。

NSCLC中，ALK融合是常见驱动基因突变之一，发生率约为3%~7%，因靶向药使用时间长，发生率低、平均生存期长，也被称为“钻石突变”，临床上多见于不吸烟或轻度吸烟的年轻腺癌患者。

针对晚期或转移性ALK融合NSCLC一线治疗，NCCN指南推荐首选阿来替尼（FDA/NMPA）、布格替尼（FDA/NMPA），或洛拉替尼（FDA/NMPA），其他推荐为塞瑞替尼（FDA/NMPA），部分情况下适用克唑替尼（FDA/NMPA）；CSCO指南I级推荐药物为阿来替尼（优先推荐）、布格替尼、洛拉替尼、恩沙替尼、塞瑞替尼、克唑替尼，II级推荐药物为含铂双药化疗±贝伐珠单抗（非鳞癌）。

挨万妥单抗

2024年3月1日，FDA批准埃万妥单抗联合卡铂和培美曲塞用于一线治疗EGFR 20ins的局部晚期或转移性NSCLC患者。

本次获批主要基于此前在2023欧洲肿瘤内科学会（ESMO）上公布，且同步发表于NEJM的PAPILLON研究结果。

PAPILLON（NCT4538664）是一项多中心、随机、开放标签的III期试验，共纳入308 EGFR ex20ins NSCLC患者，入组患者按1:1比例随机分配接受埃万妥单抗联合化疗（卡铂+培美曲塞）治疗或单独化疗。

研究终点包括盲法独立中心（BICR）评估的无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、首次后续治疗后的PFS（PFS2）、总生存期（OS）和安全性结果等。

研究结果显示，中位随访14.9个月时，与化疗组相比，埃万妥单抗联合化疗组明显改善患者的PFS，两组PFS分别为11.4个月 vs 6.7个月（HR=0.40,P＜0.0001）。OS结果尚不成熟。

△ PAPILLON研究PFS结果

埃万妥单抗联合化疗组的PFS显著延长近1倍，18月PFS率为31% VS 3%，ORR为73% VS 47%，中位DOR为9.7个月 VS 4.4个月，肿瘤平均缩小比例为53% VS 34%。

安全性分析显示，埃万妥单抗联合化疗组最常见（≥40%）的不良事件（AE）为中性粒细胞减少症、甲沟炎、皮疹、贫血、输液相关反应和低白蛋白血症，未见新的安全信号。因治疗相关不良反应而停用埃万妥单抗的比例仅为7%。

△ PAPILLON研究数据

奥希替尼

2024年2月16日，FDA批准奥希替尼联合培美曲塞和铂类化疗用于携带EGFR 19del或L858R突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的一线治疗。此项适应症获批为奥希替尼在FDA获批的第四项适应症。

本次获批主要基于FLAURA2研究（NCT04035486）数据，该研究是首个探讨三代EGFR-TKI联合化疗一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC的全球多中心、开放标签、随机III期临床试验，研究共纳入557例患者，旨在评估奥希替尼联合或不联合化疗（培美曲塞+顺铂/卡铂）一线治疗携带EGFR突变（EGFR 19del和L858R）的局部晚期（IIIB-III期）或转移性（IV期）NSCLC患者的有效性和安全性。主要终点为PFS。

中期分析的研究结果显示，奥希替尼联合化疗组为EGFR突变NSCLC患者带来了具有统计学及临床意义的PFS显著获益。

研究者评估的中位PFS分别为25.5个月vs 16.7个月（HR=0.62,P＜0.001），差异具有显著的统计学意义，24个月PFS率分别为57% VS 41%。

通过盲法独立中心评估的无进展生存期结果与研究者判定的结果一致，分别为19.5个月和16.5个月（HR=0.62; 95%CI，0.48~0.80）。

△ 研究者评估PFS，BICP评估的PFS

在所有预设亚组均观察到奥希替尼+化疗组有获益趋势，无论EGFR突变类型，以及基线是否存在CNS转移。

根据研究者的评估，奥希替尼+化疗组和奥希替尼组ORR分别为83%和76%，中位DoR分别为24.0个月和15.3个月。

△ 疗效终点

特泊替尼

2024年2月15日，FDA批准特泊替尼用于治疗MET E14跳跃突变的转移性NSCLC成人患者。

根据多中心、非随机、开放标签、多队列VISION研究（NCT02864992）的初始ORR和DoR，特泊替尼此前于2021年2月3日被加速批准用于这一适应证。

在69例初治患者中，特泊替尼治疗的ORR为43%，中位DoR为10.8个月；在83例既往接受过治疗的患者中，ORR为43%，中位DoR为11.1个月。此次转换为正式批准是基于额外161例患者的数据和额外28个月的DoR评估随访时间。

VISION研究在总共313例携带MET E14跳跃变异的转移性NSCLC患者中评估了疗效和安全性，患者接受特泊替尼450mg每日1次治疗，直至疾病进展或出现不可接受的毒性，主要疗效指标是ORR和DoR。在164例初治患者中，ORR为57%，40%的应答者的DoR≥12个月。在149例既往接受过治疗的患者中，ORR为45%，36%的应答者DoR≥12个月。

△  VISION 临床研究数据

伊鲁阿克

2024年1月16日，齐鲁制药申报的1类新药伊鲁阿克片新适应症在中国获批上市，用于一线治疗ALK阳性局部晚期或转移性NSCLC。该适应症为伊鲁阿克获批的第2项适应症。

本次获批主要基于一项随机、开放、多中心III期INSPIRE研究（NCT04632758）的临床试验数据。

该研究纳入了292例既往未接受过ALK抑制剂治疗的ALK阳性IIIB/IV期NSCLC患者，按1：1入组并接受治疗（伊鲁阿克/克唑替尼，N=143/149），其中61例（20.9%）患者既往接受过化疗（伊鲁阿克/克唑替尼，20.3%/21.5%）。

伊鲁阿克组与克唑替尼组的中位无进展生存期（PFS）分别为27.70个月和14.62个月。与克唑替尼组相比，伊鲁阿克组患者的疾病进展或者死亡风险降低65.6%。

此外，伊鲁阿克组的中位DoR为26.78个月，ORR为93.0%，24个月的OS率为85.6%。在该研究中，26例患者（伊鲁阿克组11例，克唑替尼组15例）具有可测量的CNS转移灶。

伊鲁阿克组中有10例患者达到颅内客观缓解，颅内客观缓解率（iORR）为90.9%，克唑替尼组的iORR为60%。

△ IRC评估的中位PFS

△ IRC评估的ORR和DoR

特瑞普利单抗

2024年1月2日，君实生物PD-1单抗药物特瑞普利单抗获批一项新适应症。该药本次获批的适应症为：联合化疗围手术期治疗，继之本品单药作为辅助治疗，用于可切除IIIA-IIIB期NSCLC的成人患者。

这是我国首个、全球第二个获批的肺癌围手术期疗法，也是特瑞普利单抗在国内获批的第7项适应症。

此次新适应症的获批主要基于一项随机、双盲、对照、多中心的III期NEOTORCH临床研究（NCT04158440）的数据结果。该研究是全球首个抗PD-1单抗用于NSCLC围手术期（涵盖新辅助和辅助）治疗达到无事件生存期（EFS）阳性结果的Ⅲ期研究。

该研究纳入404例IIIA-IIIB期NSCLC患者，以1:1比例被随机分配至特瑞普利单抗联合化疗组（n=202）或安慰剂联合化疗组（n=202），分别接受特瑞普利单抗或安慰剂联合化疗术前3周期及术后1周期治疗（鳞癌患者化疗方案为紫衫类+铂类，非鳞癌患者化疗方案为培美曲塞＋铂类），随后接受特瑞普利单抗或安慰剂辅助治疗13周期（即“3+1+13”治疗模式）。

研究数据显示，与安慰剂联合化疗相比，特瑞普利单抗联合化疗显著延长患者无事件生存期（EFS）（研究者评估的中位EFS为尚未成熟vs.15.1个月），将疾病复发、进展或死亡风险降低60%。

△ 研究者评估的Ⅲ期患者的EFS

同时，所有关键亚组中均观察到特瑞普利单抗联合化疗组的EFS获益。无论PD-L1表达状态（鳞状或非鳞状）如何，特瑞普利单抗联合化疗组的EFS均可获益。

△  EFS亚组分析

此外，与单纯化疗相比，特瑞普利单抗联合化疗组经盲态独立中心病理（BIPR）评估的主要病理缓解（MPR）率（48.5% VS 8.4%）和完全病理缓解（PCR）率（24.8% VS 1.0%）明显更优，特瑞普利单抗组的总生存期（OS）也显示出明显的获益趋势。

△ MPR与EFS的相关性分析

△  2024年1月-5月小细胞肺癌获批药物一览表

Tarlatamab-dlle

2024年5月16日，FDA加速批准Tarlatamab-dlle用于治疗铂类化疗期间或之后疾病进展的ES-SCLC患者。

Tarlatamab是一种特异性T细胞结合剂（BiTE）的免疫治疗方法，可与癌细胞上的DLL3（δ样配体3）、CD3结合，并将患者的T细胞引导至表达DLL3的癌细胞，从而帮助T细胞识别并摧毁癌细胞。

其中，DLL3是一种抑制Notch信号传导的蛋白质，通常情况下位于正常细胞的内部，但在85%-94%的SCLC的细胞表面异常表达，使其成为治疗SCLC的潜在靶点。

△ Tarlatamab作用机制

本次获批是基于一项多中心、开放标签、多队列的II期临床研究DeLLphi-301（NCT05060016），该研究旨在评估Tarlatamab-dlle在既往接受过二线或二线以上治疗的晚期SCLC患者中的抗肿瘤活性和安全性。

研究共纳入99例铂类化疗后疾病进展的复发或难治性ES-SCLC患者接受Tarlatamab-dlle治疗。主要疗效指标为ORR和DOR。

△ Tarlatamab抗肿瘤活性

结果显示，在可评估抗肿瘤活性和生存率的患者中，100m组中ORR达到32%，10mg组中ORR达到40%，而既往接受标准法治疗复发的患者ORR仅有15%。

10mg组患者的中位PFS为4.9个月，100mg组的中位PFS为3.9个月。

治疗9个月时，患者的总生存率估计分别为68%（10mg组）、66%（100mg组）。

△  DeLLphi-301研究OS结果

贝莫苏拜单抗

2024年5月9日，NMPA批准PD-L1抑制剂贝莫苏拜单抗联合盐酸安罗替尼胶囊、卡铂和依托泊苷用于ES-SCLC患者的一线治疗。

贝莫苏拜单抗是一款靶向PD-L1的新型全人源化IgG1抗体，具有高稳定性和高亲和力，可阻止PD-L1与T细胞表面的PD-1和B7.1受体结合，使T细胞恢复活性，从而增强免疫应答。

本次获批是基于一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究ETER701（NCT04234607），研究结果已在2023年世界肺癌大会（WCLC）公布。该研究共纳入738例ES-SCLC患者，随机接受贝莫苏拜单抗+安罗替尼+化疗（卡铂和依托泊苷，下同）、安慰剂+安罗替尼+化疗、安慰剂+化疗进行治疗，直至疾病进展、毒性不可耐受或失去临床获益。主要研究终点为IRC评估的PFS和OS。

结果显示，贝莫苏拜单抗+安罗替尼+EC组 vs. 安慰剂+EC组的中位mOS分别为19.3个月 vs. 11.9个月，mOS显著提升7.4个月。24个月OS率分别为41.83% vs.24.24%。

△  ETER701研究mOS数据

两组的mPFS分别为6.9个月 vs. 4.2个月，mPFS显著延长2.7个月，疾病进展风险降低68%。12个月PFS分别为27.9% vs. 2.3%。

△  ETER701研究mPFS数据