中枢神经系统肿瘤指起源于中枢神经系统内组织或结构的一组良恶性疾病，病变主要位于颅内或椎管内，是除脑血管病、颅脑损伤、感染以外最常见的、具有特殊临床意义的中枢神经系统疾病，具有较高的致残率和致死率。因此，中枢神经系统肿瘤的治疗成为一大重点，同时也是一大难点。

尽管中枢神经系统抗肿瘤药物研究面临诸多挑战，但其对于提高患者生活质量、推动医学进步仍具有现实社会意义。近年来，抗肿瘤药物接连取得突破，在中枢神经系统肿瘤领域也有不俗表现。本文就2024年1月-5月上市的该领域新药做依次梳理，以飨读者。

中枢神经系统起源于脑部胶质细胞（包括星形细胞、少突细胞、室管膜细胞）的肿瘤均称为胶质瘤，占所有原发性中枢神经系统肿瘤的40%～60%，占中枢神经系统恶性肿瘤的81%，是最常见的颅内原发性恶性肿瘤。其中，IDH突变型星形细胞瘤是成人弥漫性胶质瘤的一种，而GBM则是脑胶质瘤中恶性程度最高、生存预后最差的类型之一。

胶质瘤年发病率约为5-10/10万人，也是成人中枢神经系统中发病率最高的原发恶性肿瘤。根据其恶性程度又进一步分为I至IV级，其中I、II级为低级别胶质瘤，III、IV级为高级别胶质瘤（恶性胶质瘤）。IV级胶质瘤又称为胶质母细胞瘤（多形性胶质母细胞瘤）为颅内最常见(在所有胶质瘤中占比约50%)、恶性程度最高的肿瘤，以星形细胞为主要成分。

手术治疗和放化疗是脑胶质瘤的传统治疗策略，然而患者从标准治疗方案中的获益不甚理想，恶性胶质瘤患者5年总生存OS率不足10%。脑胶质瘤领域靶向治疗的探索从未停止，但由于脑胶质瘤异质性强，对药物血脑屏障透过性要求高，令脑胶质瘤精准治疗的探索进展缓慢。

伯瑞替尼

2024年4月23日，伯瑞替尼获批用于治疗既往经放疗和TMZ治疗后复发或不可耐受的，具有ZM融合基因的IDH突变型星形细胞瘤（WHO 4级）或有较低级别病史的GBM成人患者。

伯瑞替尼是一款我国自主研发的高选择性c-Met抑制剂，容易透过血脑屏障，可阻断ZM融合基因的下游信号通路，达到抑制肿瘤生长和侵袭的作用。

这是伯瑞替尼在国内获批的第二项适应症，也是我国在脑胶质瘤MET靶向治疗领域首个完全获批的小分子靶向药物。

MET信号通路异常常见于多种肿瘤，导致c-Met蛋白无法正常降解或过度表达，肝细胞生长因子（HGF）/MET下游通路持续激活，最终导致肿瘤生长与转移。此外，MET与其他受体酪氨酸激酶（RTKs）信号通路之间存在相互串扰作用，MET异常还是EGFR、VEGFR、ALK、ROS1、RET等多个靶点靶向药物的耐药机制。

脑胶质瘤中MET异常形式主要有MET融合、MET ex14跳突、MET扩增及MET蛋白过表达；约12%脑胶质瘤被发现存在MET融合，其中PTPRZ1-MET融合通常与MET ex14跳突同时出现在既往有低级别病史的胶质母细胞瘤中，发生率约为14%，并与更差的预后相关。《中国抗癌协会脑胶质瘤整合诊治指南（2022年）》与《脑胶质瘤诊疗指南（2022年）》均推荐MET基因作为分子病理检测指标，同时可作为治疗靶点。

本次获批是基于一项随机、对照、开放、多中心的II/III期临床研究FUGEN（NCT06105619），该研究旨在对比伯瑞替尼与对照组（TMZ剂量密度方案或依托泊苷+顺铂方案）的安全性和有效性。

结果显示，相较于替莫唑胺剂量密度方案或顺铂联合依托泊苷方案，伯瑞替尼单药方案mOS为 6.31个月，对照组为3.38个月，降低48%的死亡风险，可显著改善脑胶质瘤患者生存。常见不良反应多为1-2级，且均能通过临床管理得到有效控制。

对亚组患者进行分析，特别是基线病灶最大直径≤3cm的患者，使用伯瑞替尼中位生存期可达32.5个月，与对照组相比，生存期延长了8倍左右，患者生存期得到极大的改善和延长，提示尽早应用伯瑞替尼，可能为患者带来更大的获益。

△ FUGEN研究亚组结果

Tovorafenib

2024年4月23日，FDA加速批准Tovorafenib用于治疗年龄6个月及以上携带BRAF融合或重排或BRAF V600突变的复发或难治性pLGG患者。这是FDA首次批准一种全身疗法，用于治疗携带BRAF重排（包括融合）变异的儿童低级别胶质瘤患者。

儿科低级别胶质瘤（pLGG）是儿童中最常见的脑瘤，约占所有中枢神经系统肿瘤的30-50%。

在pLGG患者中，BRAF基因融合是最常见的癌症驱动因素。此前获批的BRAF抑制剂只对携带BRAF V600突变的肿瘤有活性，而且在大脑肿瘤中活性有限，并且不能用于携带BRAF融合的患者。

Tovorafenib是一款口服、选择性、中枢神经系统渗透性II型RAF激酶抑制剂，旨在针对MAPK信号通路中的关键酶，能够抑制携带BRAF融合或BRAF V600突变肿瘤的生长，并且具有大脑渗透性。

△  Tovorafenib作用机制

本次获批是基于一项多中心、开放标签、单臂的II期临床研究FIREFLY-1（NCT04775485），该研究旨在评估Tovorafenib作为单药疗法治疗6个月至25岁患有复发或进展性pLGG患者的疗效与安全性，这些患者携带已知的BRAF激活突变。研究的主要疗效指标根据儿童肿瘤学低级别胶质瘤反应评估（RAPNO-LGG）标准定义的ORR，通过盲法独立中心评价（BICR）定义的CR、PR或轻微缓解（MR）的患者比例。其他疗效指标包括DOR。

结果显示，在采用RANO高级别胶质瘤评估标准（RANO-HGG）评估时，Tovorafenib实现了67%的总缓解率（ORR）；而在采用RAPNO低级别胶质瘤评估标准（RAPNO-LGG）评估时，ORR达到51%；在采用RANO低级别胶质瘤评估标准（RANO-LGG）评估时，ORR为53%。此外，各种评估标准的中位缓解持续时间分别为：RANO-HGG组16.6个月、RAPNO-LGG组13.8个月、RANO-LGG组14.4个月。

△ Tovorafenib的疗效数据

安全性和耐受性分析表明，Tovorafenib作为单一疗法整体上具有良好的耐受性。

除此之外，本文对其他已获批的中枢神经系统抗肿瘤药物的新进展也做了重点梳理。

贝伐珠单抗

2020年9月21日，NMPA批准贝伐珠单抗用于成人复发性胶质母细胞瘤（GBM）患者的治疗。

胶质母细胞瘤是成人最常见且恶性程度最高的原发性颅内肿瘤。2017年中国肿瘤登记年报数据显示，我国脑瘤的发病率为7.61/10万，其中胶质母细胞瘤占恶性脑肿瘤的46.1%，年发病率约为2.8/10万，具有发病率高、复发率高、死亡率高和治愈率低的特点，被认为是神经外科领域治疗难度最高的肿瘤之一。

胶质母细胞瘤有着极其丰富的异常新生血管。通过靶向血管生成过程中的关键调控分子VEGF，贝伐珠单抗可以减少肿瘤血管生成，从而抑制肿瘤生长和血管源性脑水肿。贝伐珠单抗还可以使形态紊乱、管壁通透性高的肿瘤血管功能和结构均趋向正常化，将化疗药物更有效地传递进肿瘤组织，增强肿瘤细胞对于化疗药物的敏感性。

此次获批主要基于一项多中心、开放标签、随机对照的关键性III期临床试验EORTC 26101（NCT01290939）。

结果显示，与单独化疗相比，基于贝伐珠单抗的治疗延长了无疾病进展或死亡的时间，中位PFS分别为4.2个月和1.5个月，疾病进展风险可降低51%。在无进展生存期内，疾病缓解的患者与非缓解者相比，显示出更稳定的全球健康状况评分和认知功能。

结节硬化症（TSC），是一种罕见病，累及多器官、以良性肿瘤为特征的常染色体显性遗传性疾病。

结节硬化症相关室管膜下巨细胞星形细胞瘤（TSC-SEGA），是一种慢性生长的胶质神经元肿瘤，通常伴发于TSC，是一种主要发生于3岁以下的婴儿和儿童的低度恶性的罕见脑部肿瘤；常见的症状主要是头痛、恶心、呕吐、视力模糊、性格改变、癫痫发作等。该病猝死及其他风险很高。SEGA的危害程度与肿瘤大小直接相关。由于肿瘤在脑中所处的位置较深，手术切除技术上难度较大，手术中及手术后的并发症风险也较高。

TSC的发病机制一定和基因改变有关。研究表明，TSC1/TSC2基因致病性突变引起mTOR信号通路过度活化是TSC的关键发病机制。对于不适合手术的TSC-SEGA患者而言，mTOR抑制剂可作为一种选择。

mTOR是哺乳动物雷帕霉素靶蛋白，是一种丝氨酸-苏氨酸激酶，在细胞增殖、分化、转移和存活中具有重要作用。研究发现，mTOR是一些肿瘤发生、发展的重要靶点，mTOR信号通路调控异常与肿瘤发生密切相关。

△ mTOR信号转导通路示意图

依维莫司是一种新型口服的mTOR抑制剂。mTOR抑制剂通过直接且持续作用于mTOR靶点，抑制活化的mTOR以及其下游蛋白质活性，干扰癌细胞的生长、分化和代谢，抑制mTOR通路，阻断各种生长因子异常信号的传导，抑制癌症的发生、发展。

此次获批主要基于一项随机、双盲、多中心的试验的III期临床试验EXIST-3（NCT01713946）。在366名TSC相关的部分发作、用≥2种连续的抗癫痫药物（AED）方案不能充分控制发作，以及TSC诊断（改良的Gomez标准）的患者中进行。此外，符合条件的患者需要在8周的基线阶段在稳定的AED方案下有≥16次部分发作。　主要的疗效指标是在12周的治疗期间，与8周基线期的每周平均发作量相比，每周平均发作量减少的百分比。

结果显示，依维莫司各组的癫痫发作都有明显的减少，对照组与低剂量组相比，反应率分别为15.1%和28.2%。与高剂量组相比，高剂量组的反应率为40.0%。同时，对照组与低剂量组相比，癫痫发作频率减少的中位数百分比分别为14.9%和29.3%。与高剂量组相比，高剂量组癫痫发作频率减少的中位数百分比为39.6%。

△  EXIST-3疗效数据

达妥昔单抗β

2021年8月16日，达妥昔单抗β获批适应症，用于治疗12月龄及以上的高危神经母细胞瘤患者，及伴或不伴有残留病灶的复发或难治性神经母细胞瘤患者。

神经母细胞瘤是婴幼儿中最常见的癌症之一。它是一种极具侵袭性的肿瘤，具有高危神经母细胞瘤的儿童通常经历许多轮复杂而密集的治疗，包括化疗、手术、干细胞移植、放疗等。然而，数据显示，即使采用高度强效的治疗，患者的生存率仍低于50%。因为恶性程度高，治疗难度大，被称为“儿童肿瘤之王”。

达妥昔单抗β是国内首个上市的靶向GD2单抗，也是目前唯一获批初治高危和复发/难治性神经母细胞瘤两类适应症人群的免疫用药。

达妥昔单抗β可与神经母细胞瘤细胞上特异性表达的GD2靶点结合，触发ADCC和CDC双重免疫作用，通过双重免疫机制发挥抗肿瘤作用。同时，在结构上，非岩藻糖基化程度更高而带来更强的肿瘤杀伤作用，糖基化结构中不含α-半乳糖苷酶而降低过敏反应发生率和严重程度。

其在欧洲的多中心、随机、3期临床研究结果显示，在高危神经母细胞瘤患儿中，达妥昔单抗β为基础的免疫治疗，与仅接受异维甲酸的标准治疗组相比，免疫治疗组5年无事件生存率从42%提高至57%，5年总生存率从50%提高至64%，累计复发/进展的发生率由57%降低至41%。达妥昔单抗β为高危神经母细胞瘤患者带来了明显的生存获益。

 △ APN311-302研究疗效数据

总体而言，中枢神经系统抗肿瘤药物的研发和获批对改善患者整体预后，提高治疗效果，提升生活质量，带来明显获益。随着医药科技的进步和科学家的不懈努力，将会出现更多创新药物，为患者带来更多治疗选择。