妇科恶性肿瘤是指发生在女性生殖系统的恶性肿瘤，其中，子宫内膜癌、宫颈癌和卵巢癌最为常见。

妇科恶性肿瘤不仅对女性身体造成创伤，还让女性心理背负很大负担。当前妇科肿瘤的治疗以手术、放疗和化疗为主，肿瘤治疗失败和复发是晚期妇科肿瘤治疗中提高生存率的瓶颈，经多线治疗后的妇科肿瘤患者更是面临着治疗药物缺乏或有效率较低的困境。靶向治疗、免疫治疗的出现一定程度丰富了妇科肿瘤的临床治疗选择。本文就2024年1月-6月上市的该领域新药做依次梳理，以飨读者。

氟唑帕利

2024年5月21日，氟唑帕利获批用于晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者在一线含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。本次是氟唑帕利在国内获批的第3项适应症。

氟唑帕利是我国自主原研的PARP抑制剂，可特异性杀伤 BRCA 突变的肿瘤细胞。

本次获批是基于一项随机、双盲、对照、多中心的III期临床研究FZOCUS-1（FZPL-III-302,NCT04229615），旨在评估氟唑帕利单药或氟唑帕利联合阿帕替尼对比安慰剂用于晚期卵巢癌一线含铂化疗缓解后维持治疗的有效性和安全性。主要研究终点为由BIRC根据RECIST v1.1标准评估的全人群及BRCA1/2突变人群亚组的PFS。

结果显示，在意向治疗（ITT）人群中，氟唑帕利单药组的中位PFS未达到，安慰剂组的中位PFS为11.1个月，氟唑帕利单药组显著降低疾病进展或死亡风险达51%。

△ BIRC评估的氟唑帕利组和安慰剂组ITT人群的中位PFS结果

在gBRCA1/2突变人群中，氟唑帕利单药组的中位PFS未达到，安慰剂组的中位PFS为14.9个月，氟唑帕利单药组显著降低疾病进展或死亡风险达60%。在gBRCA1/2野生型人群中，氟唑帕利单药组和安慰剂组的中位PFS分别为25.5个月和8.4个月，氟唑帕利单药组显著降低疾病进展或死亡风险达47%。

△ BIRC评估的gBRCA1/2基因状态（m vs. wt）人群的PFS

结果证明无论gBRCA状态如何，与对照组相比，晚期上皮性卵巢癌患者在一线含铂化疗达到CR/PR后采用氟唑帕利单药维持治疗，可显著延长患者PFS，降低疾病进展或死亡风险，使全人群获益。目前该研究持续进行中，以进一步评估氟唑帕利联合阿帕替尼的维持治疗疗效。

Mirvetuximab soravtansine-gynx

2024年3月22日，FDA完全批准Mirvetuximab soravtansine-gynx用于治疗FRα阳性、铂类耐药的上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者，这些患者既往接受过1-3线系统性治疗。Elahere是首个在铂类耐药卵巢癌患者上显示带来总生存期（OS）改善的疗法。

叶酸受体α（FRα），亦称为叶酸受体1（FOLR1），属于叶酸受体家族，和FRβ亚型同是富含半胱氨酸的糖脂锚定蛋白。FRα由FOLR1编码，是分子量38-40KD的细胞表面糖蛋白，最初发现是作为叶酸结合蛋白，后来发现其除了运送叶酸外还参与调控肿瘤细胞的增殖和转移。

叶酸是维持细胞生长和代谢所必需的重要营养物质，它在DNA和RNA的合成中起着关键作用。在某些快速增殖的癌细胞中，其对叶酸的需求更高（如乳腺癌、卵巢癌、肺癌等），叶酸受体α表达水平明显增加。这种过度表达是因为癌细胞需要更多的叶酸来维持其异常高的增殖速率和代谢活性。

FRα在正常细胞中几乎不表达，在实体瘤中有广泛高表达，比如间皮瘤（72-100%），三阴性乳腺癌（35-68%），卵巢癌（76-89%），非小细胞肺癌（14-74%）等，参与肿瘤已有浸润、转移和发展，成为肿瘤治疗有吸引力的靶点。

△ FRɑ在不同类型癌症及相关良性组织中的表达

Elahere是一款将与FRα结合的人源化单克隆抗体，与能够产生细胞毒性的DM4分子通过二硫键连接起来的“first-in-class”抗体偶联药物（ADC），也是全球首款且唯一获批的FRα的ADC药物。通过偶联FRα抗体、可断裂的连接子和Maytansinoid DM4（微管蛋白抑制剂），靶向杀死表达FRα的肿瘤细胞。

本次完全获批是基于一项开放标签、多中心、阳性药物对照、随机的III期临床研究MIRASOL（NCT04209855），主要终点是患者的PFS，次要终点包括ORR和OS。

结果显示，Elahere组患者的PFS为5.62个月，而IC化疗组PFS为3.98个月，Elahere组提高无进展生存期近2个月，延缓肿瘤进展或死亡的风险相较对照组降低了35%。Elahere组患者的OS为16.46个月，而IC化疗组OS为12.75个月，提高总生存期近4个月。同时Elahere组患者评估ORR为42.3%，包括12例CR，而IC化疗组ORR为15.9%，没有完全缓解的患者，Elahere提高其客观缓解率约27%。

△ Elahere的3期MIRASOL的PFS和OS获益结果

△ MIRASOL的ORR结果

帕博利珠单抗

2024年1月12日，FDA批准帕博利珠单抗联合放化疗用于治疗III-IVA期（FIGO 2014分期）的宫颈癌患者。

本次获批是基于一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、III期KEYNOTE-A18试验（NCT04221945）。该试验对比了帕博利珠单抗联合同步放化疗（CCRT） vs 安慰剂联合CCRT治疗高危的局部晚期宫颈癌，主要终点为PFS和OS。

结果显示，与安慰剂联合CCRT相比，接受帕博利珠单抗联合CCRT的患者的PFS显著改善，2年PFS率分别为67.8%和57.3%。接受帕博利珠单抗与同步放化疗联合疗法方案使患者的疾病进展或死亡风险降低30%。

△ 帕博利珠单抗KEYNOTE-A18试验PFS结果

除此之外，本文对其他已获批上市的部分妇科肿瘤相关药物也做了梳理：

奥拉帕利

卵巢癌（OC）是常见的女性生殖系统恶性肿瘤之一，发病率居女性生殖系统肿瘤第三位，病死率居首位。

在卵巢恶性肿瘤中，上皮性癌最为常见，约占卵巢恶性肿瘤的80%。其次是恶性生殖细胞肿瘤和性索间质肿瘤，各约占10%和5%，输卵管癌和原发腹膜癌发病率低。卵巢癌患者大约60%存在DNA同源重组缺陷，其中20%属于BRCA1/2突变。

奥拉帕利是一款口服PARP抑制剂。通过抑制PARP，减少甚至阻止携带有受损BRCA基因的癌细胞进行DNA修复，达到杀死癌细胞死亡的目的，被誉为“里程碑式的靶向药”。在中国，奥拉帕利也是首个获批上市的卵巢癌靶向新药。

SOLO1（NCT01844986）研究是首个证实PARP抑制剂一线维持治疗晚期卵巢癌疗效获益的随机、双盲、安慰剂对照、III期临床研究。该研究纳入携带BRCA突变的晚期上皮性卵巢癌患者，在一线含铂化疗CR/PR后接受奥拉帕利或安慰剂维持治疗。

结果显示，在2023年即长达7年的随访之后，奥拉帕利组的中位OS仍未达到，相比安慰剂组的75.2个月展现出了显著的优势，7年OS率达67%，远远高于安慰剂组的46.5%。

△ 2023年SOLO1研究OS获益结果

PAOLA-1（NCT02477644）研究是一项多中心、随机对照、双盲的III期临床研究，旨在评估奥拉帕利联合贝伐珠单抗维持治疗在初治晚期卵巢癌患者的疗效与安全性。研究纳入806例接受含铂化疗联合贝伐珠单抗后达缓解的新诊断晚期卵巢癌患者，以2：1比例随机接受奥拉帕利+贝伐珠单抗或安慰剂+贝伐珠单抗维持治疗。

最新结果显示，在HRD阳性人群中，奥拉帕利联合贝伐珠单抗组较贝伐珠单抗单药组降低复发/死亡风险59%，中位PFS延长29.2个月（46.8个月 vs 17.6个月）。

△  PAOLA-1研究中HRD阳性患者PFS

贝伐珠单抗

VEGF 又称血管通透因子（VPF），由人脑垂体前叶分泌，是一种高度特异性的促血管内皮细胞生长因子，它是针对内皮细胞特异性最高，促血管生长作用最强的有丝分裂原，通过与血管内皮细胞表面受体（VEGFR）结合，直接刺激血管内皮细胞移动、增殖及分裂，具有刺激新血管生长、增加血管通透性、细胞外基质变性等作用。

贝伐珠单抗是全球第一个获批上市的抗肿瘤血管生成靶向药物，是一种重组人源化靶向 VEGF 的单克隆抗体，通过特异性与 VEGF 结合，阻断 VEGF 与 VEGFR 结合，阻断血管生成的信号传导途径，抑制肿瘤新生血管形成，从而抑制肿瘤细胞生长、发挥抗肿瘤作用。

GOG-0218（NCT00262847）研究是一项多中心、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，入组的受试者为新诊断的上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者，包括2个试验组和1个对照组，对照组为单独化疗组、试验组为贝伐珠单抗诱导组和贝伐珠单抗维持治疗组。患者按1∶1 ∶1分配至3个治疗组，主要研究终点为PFS。

结果显示，贝伐珠单抗维持治疗组mPFS为14.1 个月，与对照组（单纯化疗组）相比，贝伐珠单抗维持治疗组降低肿瘤进展/死亡风险28%，mPFS提高3.8个月。

△ GOG-0218研究PFS数据

对GOG-0218中886例腹水患者进行后续分析，贝伐珠单抗维持治疗可延长卵巢癌合并腹水患者的PFS和OS，治疗组患者的PFS为15.2个月，较对照组延长了4.8个月；OS为43.3个月，较对照组延长了3.4个月。

△ GOG-0218中886例腹水患者的试验数据

贝伐珠单抗

宫颈癌是全球第十大恶性肿瘤，其重要的病因是人乳头瘤病毒（HPV）感染。早期和局部复发的宫颈癌病例可以通过手术、化疗或放疗根治。但如果病情持续进展、复发或转移后，宫颈癌的治疗则变得有限，预后很差。

血管内皮生长因子（VEGF）促进血管生成，是宫颈癌疾病进展的重要促进因子。抗血管生成抑制剂主要就是针对VEGF靶点的靶向药物，理论上对宫颈癌的治疗有积极的作用。

GOG-240（NCT00803062）研究是随机、对照、开放、III期临床试验，研究纳入转移性、持续性和复发的宫颈癌患者,一线治疗中贝伐珠单抗联合化疗与单纯化疗比较。

试验纳入了452例复发性及晚期宫颈癌患者，绝大多数为复发患者(72%)，少数为持续进展患者(11%)。按1：1：1：1比例随机分为以下4组：拓扑替康+紫杉醇、拓扑替康+紫杉醇+贝伐珠单抗、顺铂+紫杉醇、顺铂+紫杉醇+贝伐珠单抗。有（225例）50%为化疗组，另外的50%（227例）为化疗联合贝伐珠单抗组，贝伐珠单抗组维持性给予贝伐珠单抗15mg/kg，每三周一次，直至疾病出现进展或者不能耐受毒副反应。

结果显示，与联合化疗患者相比，加用贝伐珠单抗组患者中位OS时间延长3.7个月，中位PFS时间延长2.3个月。

△ GOG-240试验数据

帕博利珠单抗

（仅介绍最新获批适应症）

2024年6月17日，帕博利珠单抗获FDA批准，用于联合标准化疗（卡铂和紫杉醇）治疗原发性晚期或复发性子宫内膜癌患者。这意味着，K药成为子宫内膜癌领域首个无视错配修复状态的一线免疫疗法。这也是K药在子宫内膜癌领域获批的第3项适应症，同时也是其在美国获批的第40项适应症。

此次批准是基于KEYNOTE-868（NRG-GY018）试验结果，这是一项涉及810名晚期或复发性子宫内膜癌患者的多中心、随机化、双盲、安慰剂对照的3期临床研究，评估了K药联合化疗和安慰剂联合化疗治疗错配修复正常（pMMR）型和错配修复缺陷（dMMR）型原发性晚期或复发性子宫内膜癌患者的疗效和安全性。研究的主要终点为PFS。

结果显示，无论肿瘤的错配修复状态如何，K药联合化疗组患者的PFS均较安慰剂组显著延长。

在588例可评估疗效的pMMR型子宫内膜癌患者中，中位随访7.9个月时，K药联合化疗组和安慰剂联合化疗组患者的中位PFS分别为13.1个月和8.7个月。相较于安慰剂联合化疗，K药联合化疗可将患者的疾病进展或死亡风险显著降低46%。

△ pMMR型队列PFS数据

在225例可评估疗效的dMMR型子宫内膜癌患者中，中位随访12个月时，K药联合化疗组和安慰剂联合化疗组患者的中位PFS分别为尚未达到和7.6个月。相较于安慰剂联合化疗，K药联合化疗可将患者的疾病进展或死亡风险显著降低70%。

△ dMMR型队列PFS数据

安全性方面，K药的表现与既往研究一致。在pMMR队列中，K药联合化疗组和安慰剂联合化疗组分别有55.1%和45.3%的患者发生3级以上AE。在dMMR队列中，K药联合化疗组和安慰剂联合化疗组分别有63.3%和47.2%的患者发生3级以上AE。

度伐利尤单抗

2024年6月14日，FDA批准度伐利尤单抗联合卡铂和紫杉醇，随后度伐利尤单抗单药治疗错配修复缺陷（dMMR）的原发性晚期或复发性子宫内膜癌成人患者。

此次批准是基于 DUO-E（NCT04269200）研究结果。DUO-E（GOG 3041/ENGOT-EN10）研究是是一项针对原发性晚期或复发性EC患者的随机、多中心、双盲、安慰剂对照试验， 旨在评估在一线卡铂/紫杉醇（CP）联合度伐利尤单抗治疗后，进行度伐利尤单抗±奥拉帕利维持治疗的疗效。主要终点是衡量各治疗组的PFS，并与标准治疗方案进行比较。次要终点包括基线时有可测量病灶患者的ORR和DoR。在ITT人群和错配修复（MMR）亚组进行研究终点评估（探索性）。

结果显示，在18个月时，度伐利尤单抗/奥拉帕利组的PFS率为46.3%，单用度伐利尤单抗组为 37.8%，对照组为21.7%。中期OS分析显示，任何调查组的中位OS均未达到，而对照组为25.9个月。与对照组相比，度伐利尤单抗/奥拉帕利组的死亡风险降低了 41%，单用度伐利尤单抗组与对照组相比，死亡风险降低了23%。

△ ITT人群的PFS数据

△ ITT人群的ORR和DoR数据

探索性分析显示，dMMR人群在使用度伐利尤单抗无论是否加奥拉帕利的情况下，较单用化疗均有显著改善。

度伐利尤单抗和奥拉帕利组的中位PFS为31.8个月，而对照组为7.0个月。在度伐利尤单抗组中，中位PFS尚未达到，而对照组为7.0个月。

△ dMMR人群的PFS数据

在pMMR人群中，度伐利尤单抗和奥拉帕利组的中位PFS为15.0个月，而安慰剂组为9.7个月。单用度伐利尤单抗组的中位PFS为9.9个月，而安慰剂组为9.7个月。

△ pMMR人群的PFS数据

回首即将过去的2024年上半年，妇科恶性肿瘤治疗领域见证了抗癌药物的显著进展。新型靶向药物和免疫疗法的引入为卵巢癌、子宫内膜癌和宫颈癌等妇科肿瘤提供了更多的治疗选择。这些药物通过精准作用于肿瘤细胞的特定分子标志物，提高了治疗效果并减少了对正常细胞的损害。

同时，免疫疗法通过激活患者的免疫系统来识别和攻击肿瘤细胞，为晚期或复发的妇科恶性肿瘤患者带来了新的希望。此外，药物耐受性和个体化治疗策略的优化进一步提高了治疗效果和患者生活质量。这些进展不仅改善了患者的预后，也推动了妇科恶性肿瘤治疗向更精准、更个性化的方向发展。