实体瘤，顾名思义是可以通过临床手段直接观察或触及到的、具有明确形态和边界的肿瘤。这类肿瘤通过X线摄片、CT扫描，B超等影像学检查中能够清晰地显示为有形肿块，或在体检时通过触诊被感知，如乳腺癌、肝癌、胃癌等。它们通常具有可测量的尺寸，包括长度、宽度和高度，或者直接以直径来表示。

实体瘤实际上多数指的是恶性肿瘤，这种恶性肿瘤包括一些实体瘤的成分，也包括一些血液系统的肿瘤。从实体瘤的角度上，如果是来源于上皮细胞的肿瘤异常克隆性增生，这种将其称为癌。

这种癌实际可以遍布全身各个组织器官内，比如来源于口腔黏膜的口腔癌、咽喉癌，或者是来源于皮肤表面的皮肤鳞癌，还有可能来自于肺部鳞状上皮覆盖的细胞恶性克隆性增生，比如肺鳞癌，还有肺泡上皮癌变为肺腺癌。

此外，食道癌，还有胃癌、肠癌、肝癌、胰腺癌、胆道癌等，这些都是癌的范畴，都属于实体瘤。另外一种实体瘤主要是恶性增生的细胞，来源于间叶源性，这种将其称为肉瘤，也是作为实体瘤的一部分。比如有些纤维肉瘤、脂肪肉瘤、骨肉瘤等，这些肉瘤实际上相比于癌，其整体的预后更差些，且对治疗的反应更差些。

本文就2024年1月-6月上市的实体瘤相关新药做依次梳理，以飨读者。

瑞普替尼

2024年6月13日，FDA加速批准瑞普替尼用于携带NTRK基因融合的成人和12岁及以上儿童实体瘤患者，这些患者局部晚期或转移性，或手术切除可能导致严重发病，治疗后病情进展或治疗后无令人满意的替代治疗。瑞普替尼是唯一获得FDA批准用于NTRK阳性肿瘤的治疗方案，此次加速批准标志着瑞普替尼在美国获得了第二个适应症。

神经营养酪氨酸受体激酶（NTRK）是一类参与神经发育的受体。4NTRK基因融合是当含有NTRK基因的染色体片段断裂并与另一条染色体上的基因结合时发生的变异。这类融合导致异常蛋白质的产生，从而可能导致癌细胞生长。

NTRK融合是各种成人和儿童癌症的致癌驱动因子，在泛瘤种中，NTRK融合的发生率均低于1%，范围为0.03-0.70%。与成人相比，儿童肿瘤患者具有更高发生率，范围为0.44-3.33%。在成人中，NTRK融合阳性癌症发生率最高的是唾液腺癌、软组织肉瘤和甲状腺癌。在儿童中，发生率最高的是孤立性纤维肿瘤、唾液腺癌、乳腺肿瘤和甲状腺肿瘤。

本次获批是基于一项全球性、多中心、单臂、开放标签、多队列I/II期临床试验TRIDENT-1（NCT03093116），旨在评价瑞普替尼在局部晚期或转移性NTRK基因融合阳性（NTRK1/2/3）实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学和抗肿瘤活性，该试验排除了有症状的脑转移患者。II期试验的主要终点是根据实体瘤疗效评价标准（RECIST v1.1）通过设盲独立中心审查（BICR）评估的客观缓解率（ORR），关键次要终点为BICR评估的缓解持续时间（DOR）和可测量脑转移患者的颅内缓解。

结果显示，在88例既往接受过TRK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）（N=48）或TKI初治（N=40）的局部晚期或转移性NTRK融合阳性实体瘤成人患者中（15种不同肿瘤类型），TKI初治患者中，中位随访时间为17.8个月，58%的患者具有确认的客观缓解率（cORR），其中，43%的患者出现部分缓解（PR），15%的患者出现完全缓解（CR），在TKI初治有应答的患者中，83%在瑞普替尼治疗1年时仍有应答，尚未达到中位缓解持续时间（mDOR）。

TKI经治患者中，中位随访时间为20.1个月，cORR为50%，其中，50%的患者达到PR，无患者达到CR。此外，42%的TKI经治有效患者在瑞普替尼治疗1年时仍有反应，mDOR为9.9个月。

△ TRIDENT-1研究 TKI初治和经治患者疗效数据

安全性方面，最常见（>20%）的不良反应是头晕、味觉障碍、周围神经病变、便秘、呼吸困难、疲劳、共济失调、认知障碍、肌无力和恶心。

赛普替尼

2024年5月29日，FDA加速批准塞普替尼用于两岁及以上儿童患者，具体如下：

这是FDA首次批准针对12岁以下RET变异儿童患者的靶向治疗。

本次获批是基于一项开放标签、多队列、多中心的I/II期临床研究LIBRETTO-121（NCT03899792），该研究纳入了晚期或转移性实体瘤或原发性中枢神经系统肿瘤且标准疗法失败的儿童和年轻成人患者接受塞普替尼治疗（92 mg/m2口服，每日2次），直至疾病进展、不可接受的毒性或其他原因停止治疗。入组患者需要在肿瘤和/或血液中检出RET激活变异、KPS评分或Lansky体力评分至少为50，并且有可接受治疗的肝功能和肾功能。主要疗效结果指标为确认的总体ORR和DOR。

结果显示，IRC和RECIST v1.1标准确认的ORR为48%，中位DOR尚未达到，92%的缓解者在12个月时仍保持缓解。亚组结果显示，RET突变的甲状腺髓样癌患者亚组中（N=14），ORR为43%，其中CR为7%，PR为36%；中位DOR尚未达到，其中所有患者均持续了至少12个月的DOR，67%的患者持续了至少18个月的DOR。

△ LIBRETTO-121研究RET突变甲状腺髓样癌患者亚组数据

RET融合的甲状腺癌患者亚组中（N=10），ORR为60%，其中CR和PR均为30%；中位DOR尚未达到，其中83%的患者持续了至少12个月的DOR，50%的患者持续了至少18个月的DOR。

△ LIBRETTO-121研究RET融合甲状腺癌患者亚组数据

27名患有晚期实体瘤且存在RET激活变异的患者参与了试验，评估了塞普替尼的安全性。其中81%的患者接受了至少6个月的治疗，59%的患者接受治疗超过1年。22%的患者出现严重不良反应，包括腹部感染、疼痛、肺部吸入异物、便秘、腹泻、骨骺分离、恶心等。此外，分别有22%和15%的患者出现治疗中断或剂量减少的不良反应。

德曲妥珠单抗

2024年4月5日，FDA加速批准德曲妥珠单抗用于既往接受过全身治疗且没有令人满意的替代治疗方案的不可切除或转移性HER2阳性（IHC 3+）实体瘤成人患者。德曲妥珠单抗成为全球首个获批于泛癌种的ADC药物。

HER2是一种酪氨酸激酶受体生长促进蛋白，在全身各种组织细胞表面表达，参与正常细胞生长1,2 。在某些癌症中，HER2表达被放大或细胞具有激活突变1,3。HER2蛋白过度表达可能是HER2基因扩增的结果，通常与侵袭性疾病和不良预后有关。

本次获批是基于DESTINY-PanTumor02研究（NCT04482309）、DESTINY-Lung01研究（NCT03505710）和DESTINY-CRC02研究（NCT04744831）。

DESTINY-PanTumor02是一项全球性、多中心、多队列、开放标签的 II 期试验，评估德曲妥珠单抗（5.4mg/kg）在既往接受过治疗HER2表达肿瘤的疗效和安全性，包括胆道癌、膀胱癌、宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胰腺癌和其他肿瘤。主要疗效终点是由研究者评估确认的ORR。

结果显示，总人群中，研究人员评估的ORR为37.1%，DOR为11.3个月；在IHC 3+的患者中，研究人员评估的ORR为61.3%，DOR为22.1个月。根据此次说明书公开的最新数据，IHC3+患者的ORR为51.4%，DOR为19.4个月。

△DESTINY-PanTumor02、DESTINY-Lung01和DESTINY-CRC02临床研究结果汇总

DESTINY-Lung01是一项全球性、多中心II期临床研究，旨在评估德曲妥珠单抗对HER2过表达或HER2突变不可切除和/或转移性NSCLC患者的疗效和安全性。该研究分为2个队列，即HER2过表达（免疫组化IHC3+或2+）和HER2突变NSCLC队列，主要研究终点为独立中心评估的确认的cORR。

结果显示，在91例接受治疗的患者中，50例（55%）经证实获得客观缓解，在既往接受过多种癌症治疗（包括免疫治疗）的患者和基线有中枢神经系统转移的患者中也观察到应答。患者的中位PFS为8.2个月，中位OS为17.8个月。

△ DESTINY-Lung01 研究 PFS和 OS

DESTINY-CRC02 是一项全球性、随机、双臂、平行、多中心II期试验，评估两种剂量（5.4mg/kg或6.4mg/kg）德曲妥珠单抗对既往接受过标准疗法治疗的局部晚期、不可切除或转移性HER2阳性BRAF野生型、或RAS野生型和RAS突变型的结直肠癌患者的疗效和安全性。主要终点是由BICR评估的确认ORR。

结果显示，由BICR评估5.4mg/kg和6.4mg/kg组患者的确认 ORR 分别为37.8%和 27.5%。所有缓解（N=42）都是部分缓解，5.4mg/kg组有40名（48.8%）患者以及6.4mg/kg组有23名 (57.5%) 患者疾病稳定。在5.4mg/kg治疗组中，与具有IHC 2+/ISH+ HER2状态的患者（5.6% ORR）相比，在具有最高HER2 表达水平 (IHC 3+) 的患者中观察到更佳的疗效 (46.9% ORR )。5.4mg/kg组和 6.4mg/kg组的中位DoR均为5.5个月，两组中位随访时间分别为8.9个月和10.3个月。5.4mg/kg 组的中位PFS为5.8个月，6.4mg/kg组为5.5个月。5.4mg/kg 组的中位OS为13.4个月，而 6.4mg/kg组OS未达到。

△ DESTINY-CRC02研究疗效数据

恩曲替尼

2024年2月6日，NMPA批准了恩曲替尼新适应症上市申请，用于治疗1月龄以上NTRK融合儿童实体瘤患者。

NTRK基因融合是明确的致癌驱动因素，并在多个瘤种中表达，包括肉瘤、非小细胞肺癌、乳腺癌等，是泛肿瘤的潜在治疗靶点。在儿童肿瘤中，NTRK基因融合发病率相较成人来说比例更高。

恩曲替尼是一款TRK/ROS1酪氨酸激酶抑制剂，能够穿过血脑屏障。

本次批准是基于一项多中心、单臂I/II期STARTRK-NG（NCT02650401）研究，该研究对33例接受恩曲替尼治疗的NTRK融合阳性儿童患者进行了疗效评估。

结果显示，在33例儿童患者中，主要瘤种为原发性中枢神经系统肿瘤和婴儿纤维肉瘤，评估的患者ORR为70%，mDoR为25.4个月。

△ NTRK融合儿童实体瘤患者的临床疗效